近日，基于关键性II期临床研究HORIZON的积极数据，FDA批准了Oncopeptides旗下Pepaxto（melphalan flufenamide，melflufen，图一）上市，与地塞米松联用，用于复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）成年患者的治疗。这也使Pepaxto成为了首 个获得FDA批准的抗癌肽偶联药物（Peptide Drug Conjugate，PDC）。

       图一 Pepaxto结构式

       多发性骨髓瘤（MM）是骨髓浆细胞异常增生造成的恶性血液癌症。癌变浆细胞会影响正常血细胞的生成，进而导致血细胞指数下降、骨骼损坏以及肾 脏损伤等多种症状。临床研究显示， Pepaxto与地塞米松组合疗法对复发/难治性MM患者总缓解率达23.7%，中位缓解持续时间达4.2个月。

       做为一款"first-in-class"肽偶联药物，Pepaxto是将烷化剂与靶向氨肽酶的肽偶联在一起得到的新分子（图二）。Pepaxto具有高亲脂性，可以被MM细胞摄入，然后在细胞内被肽酶水解，释放亲水性的烷化剂。由于Pepaxto可以提高烷化剂在细胞内的浓度，体外实验显示，Pepaxto杀伤MM细胞的能力比其携带的烷化剂高50倍。

       图二 Pepaxto初始合成工艺

       为了满足临床研究和临床需求，研究人员对Pepaxto的合成工艺进行了多次开发。图二是Pepaxto的初始合成工艺，该工艺以化合物2为原料，通过氨基的Boc保护、与化合物4缩合，然后再酸性条件下脱去Boc保护基得到目标产物。该工艺虽然可以得到目标产物，但过早地引入氯代烷基，存在产率低、反应中间体变质等问题。

       图二 Pepaxto二代工艺

       工艺开发人员在二代工艺中避免了过早引入氯代烷基。首先让化合物4与中间体7缩合得到化合物8，然后还原化合物8硝基得到化合物6，化合物6通过氨基的羟乙基化得到产物9。但是，化合物9的进一步氯代，包括使用氯化亚砜、三氯氧磷，以及转化为甲磺酰基再进行氯代，产率均不理想。（图三）

       图三 Pepaxto三代工艺

       因此，研究人员又开发了Pepaxto三代工艺，该工艺首先让化合物7与化合物4缩合得到中间体8，还原中间体8的硝基得到中间体6，然后，研究人员使用还原烷基化在中间体6上引入氯乙基得到中间体5；中间体5在酸性条件下脱去Boc保护基即可得到目标产物。（图四）

       Pepaxto的三代工艺避免了过早引入氯乙基带来的副反应，将初始工艺产率的32%提升到了47%，为Pepaxto的临床需求提供了保障。

       做为首 个获得FDA批准的抗癌肽偶联药物（PDC），Pepaxto被寄予厚望，其成功也代表着该类新概念药物的突破。PDC是一种新型的偶联药物，它一般是靠10个以下氨基酸的肽链靶向肿瘤细胞，因此不会带来免疫反应。在开发中，可以通过控制肽链的氨基酸序列来调控PDC的共轭疏水性和电离，这二者都影响PDC的体外、体内的生物利用度。PDC不但保留了传统药物传输的优势，又增加了肿瘤药物的渗透性，并降低了对肝肾的毒害。同时，对多发性骨髓瘤患者来说，Pepaxto的获批带来了新的用药选择，单元Pepaxto不负众望，为广大患者带去福音。

       参考来源：

       1.https://www.oncopeptides.com/en；

       2.Development of a Safe Process for Manufacturing of the Potent Anticancer Agent Melflufen Hydrochloride，2019.