蛋白激酶「兼职」功能，决定癌细胞命运，癌症治疗新靶点！

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来源：生物世界 2024-07-17

蛋白激酶（Protein Kinases）是催化蛋白质磷酸化的酶，参与调控细胞生长、分化、凋亡等关键细胞过程。在人体中已发现518种激酶（约50个家族），形成了错综交错的网络，在生命活动中起着广泛调节作用。颠覆传统认知，近年来研究发现激酶在基因表达、DNA修复、肿瘤微环境重塑中发挥关键作用。

蛋白激酶（Protein Kinases）是催化蛋白质磷酸化的酶，参与调控细胞生长、分化、凋亡等关键细胞过程。在人体中已发现518种激酶（约50个家族），形成了错综交错的网络，在生命活动中起着广泛调节作用。颠覆传统认知，近年来研究发现激酶在基因表达、DNA修复、肿瘤微环境重塑中发挥关键作用。蛋白激酶发生突变、缺失导致其活性或表达水平异常，造成相应疾病发生，如炎症、肥胖、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、心血管系统疾病等，其中癌症占比高。蛋白激酶已成为重要的药物靶点之一。

图1.主要激酶及受体信号通路

不同类型的细胞因子受体和免疫识别受体（如TCR、BCR、FcR等）通过与配体结合被激活，然后与激酶连接，参与细胞信号传导，调控众多细胞内的生理活动，包括新陈代谢、细胞骨架重建、细胞运动等。

激酶非经典功能汇总

1、调节基因表达

通过磷酸化作用参与组蛋白和DNA修饰，从而改变染色质结构并直接调节基因转录。如PKM2的激酶活性通过磷酸化组蛋白H3，调节基因表达。此外，一些激酶还可通过甲基化、乙酰化、琥珀酰化以及糖基化等调节染色质构象，进而影响基因表达。

2、调节细胞周期进程和DNA修复

糖酵解酶丙酮酸激酶M2（PKM2）可以磷酸化纺锤体组装蛋白Bub3，调节染色体分离和有丝分裂检查点。在细胞核中，PKM2磷酸化CtBP相互作用蛋白（CtIP），增加DNA双链断裂处CtIP的招募，促进DNA断裂末端的损伤修复。

3、调节细胞增殖、存活和凋亡

直接调节细胞增殖和存活中的关键信号通路，如雷帕霉素的PI3K-AKT-mTOR通路、Raf-MEK-ERK通路、IKK-NF-κB通路和TGF-β通路。

4、调节肿瘤微环境

在肿瘤发生发展中，磷酸化不同的蛋白底物，影响肿瘤进程。如己糖激酶2(HK2)磷酸化IκBα以促进PD-L1的表达和肿瘤免疫逃逸。PKM2通过调节肿瘤细胞外泌体分泌参与肿瘤微环境的重塑。PKM2磷酸化突触体相关蛋白23（SNAP-23），进而形成复合小体以促进肿瘤细胞中的外泌体释放。

从基础研究到疾病治疗：激酶药物开发

2001年，蛋白激酶抑制剂格列卫（Gleevec，imatinib）首次获得FDA批准上市，预示着蛋白激酶抑制剂在肿瘤学和其它治疗领域的兴起，这也是靶向抗癌疗法的重要突破。目前已有多项激酶相关药物进入临床试验阶段，Nature Reviews Drug Discovery 期刊近期发表的一篇综述论文对全球激酶临床研究进行了统计分析。

图2.激酶抑制剂临床研究数据

蛋白激酶的研究虽然已经取得良好的成果，依旧任重而道远。目前对蛋白激酶的调控机制研究还不够深入，比如激酶/底物的选择和识别以及与其它蛋白质的相互作用仍未完全明确。此外乙酰化、甲基化等表观遗传修饰也在生命活动调控中发挥重要作用，也需要进一步深入。在临床应用上，蛋白激酶研究有助于开发出更精准、有效的疾病靶向治疗策略。机遇与挑战并存，蛋白激酶研究在未来疾病治疗中具有极大潜力，也需要我们坚持不懈的深入探索。

SignalChem Biotech（义翘神州全资子公司）是激酶领域代表性企业之一，专注于研究、开发和生产高质量酶类蛋白产品。其激酶产品是世界范围内覆盖范围最全面的产品线之一，可提供一系列高活性的重组激酶以及脂质激酶，且已被众多制药企业用于药物发现和项目开发。

参考文献：

1. Wu K, Yan M, Liu T, et al. Creatine kinase B suppresses ferroptosis by phosphorylating GPX4 through a moonlighting function. Nat Cell Biol. 2023 May;25(5):714-725. doi: 10.1038/s41556-023-01133-9.

2. Castelo-Soccio L, Kim H, Gadina M,et al. Protein kinases: drug targets for immunological disorders. Nat Rev Immunol. 2023 Dec;23(12):787-806. doi: 10.1038/s41577-023-00877-7.

3. Xu D, Shao F, Bian X, et al. The Evolving Landscape of Noncanonical Functions of Metabolic Enzymes in Cancer and Other Pathologies. Cell Metab. 2021 Jan 5;33(1):33-50. doi: 10.1016/j.cmet.2020.12.015.

4. Attwood MM, Fabbro D, Sokolov AV, et al. Trends in kinase drug discovery: targets, indications and inhibitor design. Nat Rev Drug Discov. 2021 Nov;20(11):839-861. doi: 10.1038/s41573-021-00252-y.

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