2021年6月，渤健的Aduhelm获FDA批准，成为AD领域首个获批上市的靶向Aβ的疗法。Aduhelm选择性识别Aβ构象表位的免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，与患者脑组织中的Aβ沉积结合，激活免疫系统，清除大脑中的沉积蛋白，从而影响AD发病进程。 不过自获批以来，Aduhelm由于副作用等原因一直饱受争议，最终于2024年2月从市场上撤出。上市三年来，Aduhelm遭受了上市受挫、业界质疑、销售团队解散等一系列负面影响。 不过，Aduhelm的失败并没有让渤健放弃AD药物研发。2023年1月，渤健/卫材的另一款产品Leqembi（Lecanemab）获FDA加速批准，并于2023年7月获FDA完全批准。 Leqembi是一种人源化IgG1靶向Aβ单克隆抗体，与Aβ可溶性原纤维高亲和力结合，以中和及清除可溶性β淀粉样蛋白聚集体。 据渤健财报，2023年，Leqembi的年销售额仅为1000万美元；但随着市场的铺设，Leqembi的销售后续快速增长。2024Q1，Leqembi的销售额达到了1900万美元，是2023年Q4的近3倍；另外仅2024年6月，其销售额就达到了1100万美元，超越其在2023年的总销售额。 不过随着礼来新药的上市，Leqembi将面临更大的销售压力。2024年7月2日，礼来的 Kisunla（Donanemab）获 FDA 批准，用于治疗早期症状性AD。Kisunla是除Leqembi外，再次获批上市的一款Aβ抗体。其疗效数据为：治疗76周iADRS（阿尔茨海默病评级量表）延缓下降22%，CDR-SB（临床痴呆评级-框架总和）评分延缓下降29%。 在疗效方面，根据被FDA批准上市的关键性临床研究，Kisunla和Leqembi区别不大，但Kisunla是第一款可以基于淀粉样斑块水平停止治疗的Aβ靶向疗法，这使其将成为Leqembi的劲敌。但渤健/卫材会就此罢休吗？
多元化布局，后起之秀呼之欲出
由于全球人口老龄化加剧，AD患者数量持续升高，据World Alzheimer Report数据，2015年AD患者人数为4680万，预计2030年将增长至7470万，2050年将会达到1.3亿。 巨大的市场前景吸引了国内外一众药企角逐，这些参与其中的药企研发药物的靶点呈现出多元化趋势。不仅如此，渤健/卫材、礼来仍在你追我赶。 2024年5月，渤健/卫材向FDA提交了Leqembi皮下注射（SC）版本的滚动生物制品许可申请。如果获得批准，Leqembi SC自动注射器可以用于在家里或医疗机构给药，注射过程所需的时间比静脉注射制剂少。Leqembi SC的推出，旨在挑战礼来Kisunla可以停药的治疗优势。 这边厢，礼来正在快马加鞭布局下一代Aβ抗体Remternetug，这是一款抗β淀粉样蛋白亚型N3pG的单抗，N3pG Aβ是一种焦谷氨酸化产物，已在2011年被证明与AD密切相关。初期临床研究显示，与Kisunla相比，Remternetug表现出了更好地清除脑内淀粉样斑块的潜力。当前，Remternetug正在进行III期临床研究。值得注意的是，Remternetug采用了静脉注射和皮下给药等灵活给药方式。 在新靶点研发方面，新锐公司Asceneuron正在推进OGA抑制剂ASN51的研发。ASN51是一种口服小分子药物，旨在抑制与蛋白质聚集有关的酶OGA，通过阻止tau蛋白的聚集，以减缓AD进展。目前正在进行AD适应症的II期临床研究。在刚刚过去的7月17日，Asceneuron宣布获Novo Holdings领投，完成1亿美元的超额认购C轮融资，以推进其突破性的OGA抑制剂临床管线的开发。 勃林格殷格翰的Iclepertin（BI-425809）是一款新型甘氨酸转运蛋白1（Gly-T1）抑制剂，可通过抑制GlyT1，提高突触甘氨酸水平，增强N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体信号传导，从而增强谷氨酸能神经传递和下游的神经可塑性过程，起到治疗AD的作用。 另外就是大名鼎鼎的GLP-1。研究指出，GLP-1药物在减轻大脑炎症及保护神经元方面具有潜在效果，而炎症在精神、神经系统疾病中的作用已被广泛研究。另外GLP-1除了是调控血糖天然的肠促胰岛素外，也是一种确认的神经递质，其受体在大脑的许多区域均有表达。从2021年起，诺和诺德就启动了两项关于GLP-1R激动剂司美格鲁肽在早期AD患者中的大型III期临床研究。 总之，在研AD新药涉及的病理机制多元，包括神经保护、突触活性及神经传导和炎症等多个方向，得益于这些多元化的探索，未来可能会有更多的创新和突破。那么，这条赛道上谁将是脱颖而出的黑马？业界也在等待答案。 参考来源 1、The amyloid hypothesis in Alzheimer disease: new insights from new therapeutics. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/s41573-022-00391-w. 2、中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组. 阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识2021.中华神经科杂志,2022,55(5):421-440. 3、https://www.biopharmadive.com/news/leqembi-sales-spark-therapeutics-novartis-layoffs-ipsen/721135/. 4、Nørgaard, Caroline Holm et al. “Treatment with glucagon-like peptide-1 receptor agonists and incidence of dementia: Data from pooled double-blind randomized controlled trials and nationwide disease and prescription registers.” Alzheimer's & dementia (New York, N. Y.) vol. 8,1 e12268. 23 Feb. 2022, doi:10.1002/trc2.12268. 5、Asceneuron Secures $100 Million Series C Financing to Advance Groundbreaking Therapeutics in Neurodegenerative Diseases. Retrieved July 16, 2024 from https://asceneuron.com/asceneuron-secures-100-million-series-c-financing/.
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