世界各国和各地区药政机构对于原料药的注册要求虽有不同，但是随着ICH Q11的推行，这些差异变得越来越小。然而，到了2024年度，EDQM和EMA先后发布了针对原料药的注册要求。为了向中国企业介绍这2个影响较大机构的注册要求，笔者将对技术问题进行梳理，从多个方面进行分析和对比，希望可以对中国原料药国际注册工作有所裨益。

       第一部分：两份文件的适用范围

       EDQM发布的CEP，在国际原料药行业具有较大的影响。针对CEP管理，EDQM正在推行CEP2.0工作计划。为了配合CEP2.0的推行，EDQM在2024年3月发布并于2024年5月1日实施的《Content of the dossier for CEP applications for chemical purity and microbiological quality of substances for pharmaceutical use》。这份文件主要适用于API企业申请CEP时所用。需要额外说明的，EDQM技术文件适用于活性物质和非活性物质。

       EMA作为欧盟药品集中审评的机构，对于原料药和制剂的管理，发布了很多指南。在2024年7月，EMA发布《Guideline on the chemistry of active substances》，对原料药注册工作提出最新技术要求。这份文件适用于和制剂注册配合的原料药注册工作，涵盖CEP形式、ASMF形式以及MAA将API和制剂关联一起的申报形式。

       第二部分：EDQM和EMA针对原料药注册要求对比

       在这部分，将通过多个技术话题，对比两份技术文件的要求差异。

       话题1-原料药编号信息和基本性质信息

       ※EMA文件要求

       原料药申请人应该提供如下有关活性物质的信息：

       ·国际非专利名称 （INN）;

       ·药典（如欧洲药典）名称;

       ·国家批准名称：BAN、DCF、DCIT、JAN、USAN;

       ·公司或实验室代码;

       ·系统化学名称（IUPAC命名法）;

       ·其他名称（例如专有名称）;

       ·其他非专有名称;

       ·化学文摘社CAS号码、登记号 （RN）。

       应简要描述物料的外观。应提供活性物质的理化和其他相关性质的清单，特别是影响药理功效和毒理学安全性的理化性质，如溶解度、酸解离常数（pKa）、多态性、异构化、分配系数（logP）、渗透性、吸湿性和任何其他相关性质。

       ※EDQM文件要求

       原料药申请人应该提供如下信息：欧洲药典各论名称、INN 和其他化学名称应与申报资料中使用的任何实验室代码一起说明。

       CEP申报资料可以涵盖物质的特定物理化学特性（例如特定的多晶型或粒径分布信息）或其无菌性。这些通常以“等级”表示，一旦获得批准，它们就会在 CEP 上通过副标题来展示。

       在这次EDQM推动的CEP2.0项目中，对于申报资料内容和申请目的一致性高度重视，要求申报资料只涵盖和申请目的相一致的内容，无关内容不要提交。

       话题2-制造工艺描述要求

       ※EMA文件要求

       申请人应该提供如下信息：活性物质制造工艺的描述代表了申请人对活性物质制造的承诺。应提供信息以充分描述制造工艺，包括特殊单元操作和工艺控制。还应描述可选工艺、替代工艺和可由中间体或活性物质制造商完成的带有相关控制的后处理。应特别强调对活性物质或中间体的质量有影响的工艺步骤，这些步骤被归类为“关键”。

       ※EDQM文件要求

       申请人应该提供如下信息：

       ·合成工艺或流程图的概要，包括起始物料和所有中间体（包括原位非分离中间体，在方括号内标明）的结构式，以及工艺中使用的所有溶剂、试剂、催化剂和工艺助剂。

       ·制造方法的描述应包括该工艺的所有步骤，从起始物料到任何分离的中间体，最终到最终物质，包括物理处理，如微粉化或灭菌等。

       ·应标明生产的每个阶段的详细描述（以叙述形式），包括关于溶剂和试剂、催化剂、工艺助剂、反应操作条件的信息、中间体（非分离、分离和纯化）的信息、用于生产一批典型商业化规模的所有材料的数量以及分离中间体的产量范围。应特别强调最后的步骤，包括纯化程序。

       ·应说明制造商已获得所定义方法经验的最大批量大小（或范围），并应与申报中提及的批次相对应。如果该物质尚未以商业化数量生产（仅生产中试规模的批次），则可以通过修订程序向EDQM报告扩大批次生产情况，从而授予证书。对于无菌产品，应证明应用可变批量和/或替代批量大小的合理性。

       ·如果所有生产基地都属于同一集团，则可以在单一申请中描述最终物质的不同生产基地。

       ·无论使用哪种类型的制造工艺，只有在没有实质性差异的情况下，才允许在同一申报中使用替代工艺。即使后期关键中间体和替代工艺的最终物质的质量在标准和杂质含量方面没有受到影响，但工艺之间存在实质性差异，它们也不能在同一申请中被接受。对于每个替代工艺，可能需要提交一份单独的 CEP 申请，涵盖相同物质，并在副标题中解释差异。

       ·如果 CEP 涵盖物质的微粉化质量，则应在申报资料中描述微粉化操作。应描述单元操作，例如研磨或微粉化，包括所使用的设备类型和特征工艺参数。应讨论研磨或微粉化对活性物质质量的影响，并有数据支持。

       ·对于无菌物质，应提供灭菌步骤的详细说明。

       分析：从上面对比情况看，EDQM对API申报工艺要求更细致，体现了更多要求。而且自2018年7月亚硝胺杂质事件以后，EDQM对于替代工艺的处理更谨慎。

       话题3-返工工艺

       ※EMA文件要求

       申请人应该提供如下信息：应确定进行常规返工工艺的情况并加以说明理由。支持这一理由的任何数据都应在3.2.S.2.5中引用或提供。应清楚地描述返工方法，并应提供决定何时可以进行返工的标准。

       ※EDQM文件要求

       申请人需要提供如下信息：应确定进行返工工艺的步骤并加以说明其合理性。支持这一理由的批次数据应在申报资料中提供。应清楚地描述返工程序，并应确定在预定义的验收标准之外触发返工的质量属性。

       话题4-起始物料（SM）的控制要求

       ※EMA文件要求

       申请人需要提供如下信息：通常工艺描述和合成示意图应包括工艺的所有步骤，从起始物料到中间体，最后到活性物质。起始物料的使用标志着在GMP下描述工艺和制造的开始。通常，多个化学转化步骤应将起始物料与最终活性物质分离。该工艺的完整描述应涵盖对活性物质质量至关重要的所有合成步骤。必须符合ICH Q11和相关问答要求。

       为了展示SM位置和影响，EMA指南还提供了工艺简图：

       ※EDQM文件要求

       申请人应该提供：通常应仅提供拟议起始物料的合成流程图，包括所使用的溶剂、试剂和催化剂。应充分理解和描述起始物料的杂质分布。在理解起始物料的杂质分布方面的任何限度都应得到解释和证明，同时讨论对最终物质杂质分布的影响。标准应反映所采用的合成策略，并应包括纯度和/或测定的验收标准，以及必要的杂质（特定杂质、非特定杂质和总杂质、残留溶剂、包括分支化合物在内的试剂、元素杂质和致突变杂质）。验收标准应通过有关去向和杂质清除的信息来证明其合理性，并在必要时得到数据的支持。应提供相关分析方法的描述或对药典方法的引用。关于内部方法的验证，应遵循活性物质化学指南的原则。

       话题5-致突变杂质的要求

       ※EMA文件要求

       作为关于杂质的整体讨论的一部分，应就潜在的致突变杂质进行具体讨论。如果物质中可能存在致突变杂质，则应证明控制策略符合ICH M7和相关问答中概述的控制选项，并且还应讨论存在“关注队列”化合物（根据 ICH M7）或其他高毒性物质的风险。

       ※EDQM文件要求

       申请人需要在申报资料中提供如下信息：根据 ICH M7 指南，应将关于潜在致突变杂质的具体讨论作为杂质整体讨论的一部分。预计根据 ICH M7 的规定，在申报资料中列出和分类针对最终物质及其起始物料以及降解产物的潜在致突变杂质。必要时，应提供支持这一分类的毒理学数据。如果物质中可能存在致突变杂质，则应提出符合 ICH M7 的控制策略。仅证明不含相关杂质可能不足以支持符合 ICH M7。此外，要求申请人在第3.2.S.3.2节中提供全面的风险评估，以解决人用物质中可能形成的N-亚硝胺杂质的问题。如果发现风险，应采用适当的控制策略。风险评估不仅应涉及与制造工艺有关的风险，还应涉及因引入制造工艺中使用的材料和其他可能的污染源（例如起始物料、试剂、溶剂、回收材料、设备、降解）而产生的风险。任何有关N-亚硝胺形成和携带的风险都应考虑到EMA问答文件中的要求（EMA/409815/2020）。

       分析：从上面对比情况看，EDQM指南对物质中致突变杂质的控制更全面，要求更细致。EMA指南在多个段落也提到对致突变杂质的控制，但是比较分散，整体要求需要再强化。

       总结

       总之，结合上面的对比看，EMA技术指南和EDQM技术指南，具有如下特点：

       ---都要求申请人在申报资料提供很多涉及拟申报物质的很多信息，都增加了提供药理毒理信息的技术要求。

       ---都要求对工艺提供详细描述，便于审评人员做出正确判断。

       ---对要求对返工工艺进行详细描述，并对启动条件进行清洗界定。

       ---对杂质控制都很重视，尤其是对致突变杂质控制，都突出描述的详细要求。

       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。