药物性肝损伤（Drug-induced liver injury，DILI）涉及多方面的发病机制，需要有效的治疗策略。肝窦内皮细胞（LSEC）分泌的 Wnt2 可激活 Wnt/β-catenin 信号通路，从而促进肝细胞损伤后的增殖。

2025年3月21日，空军军医大学附属西京医院王琳教授、何飞助理研究员、段娟丽副研究员等在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：A combined “eat me/don’t eat me” strategy based on exosome for acute liver injury treatment的研究论文。

该研究开发了一种基于外泌体的“吃我/别吃我”联合策略，通过多肽修饰让外泌体特异性靶向肝窦内皮细胞（吃我），通过工程化表达 CD47 蛋白让外泌体避免被单核吞噬细胞系统（MPS）清除（别吃我），并通过外泌体递送Wnt2 mRNA，促进肝损伤后的肝脏再生，从而发挥急性肝损伤后的保护和治疗。

为应对靶向递送和逃避免噬的双重挑战，研究团队开发了一种基于外泌体的“吃我/别吃我”（eat me/don’t eat me）联合策略。该策略结合了双重靶向效应，以最大 程度减少外泌体被巨噬细胞捕获和清除，并增强对肝窦内皮细胞（LSEC）的靶向递送。

具体来说，研究团队用 DMPE-PEG2000-CRLTRKRGLK 对 bEnd.3 细胞来源的外泌体进行功能化处理，以增强其对肝窦内皮细胞（LSEC）的靶向能力；由此产生的RLTR 修饰外泌体（命名为 RLTR-Exo）负责“吃我”策略。

相反，“别吃我”信号是通过使用源自 CD47OE-bEnd.3 的 CD47 工程化外泌体实现的，这进一步减少了外泌体被单核吞噬细胞系统（MPS）清除。此外，通过慢性毒转染将治疗性核酸药物（Wnt2 mRNA）加载稳定封装到外泌体中，从而构建了RLTR-Wnt2@ExoCD47。

实验结果显示，在对乙酰氨基酚（APAP）和二甲基亚硝胺（DMN）诱导的小鼠肝损伤模型中，RLTR-Wnt2@ExoCD47有效地减少了外泌体被 MPS 捕获和降解，增强了其在 LSEC 的靶向和积累，并改善了小鼠肝损伤的治疗效果，且无不良反应。

该研究的亮点：

● RLTRKRGLK 多肽的表面修饰，使 LSEC 靶向的外泌体递送成为可能；

● 表面工程化表达 CD47 蛋白通过“别吃我”信号降低巨噬细胞的清除；

● RLTR-Wnt2@ExoCD47 可减轻肝脏坏死，促进肝脏再生。

总的来说，该研究开发的工程化外泌体平台，为药物性肝损伤提供了一种治疗新策略。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00106-5