RNA疗法正迅速成为现代医学中最 具变革性的治疗策略之一。从反义寡核苷酸（ASO）和小干扰RNA（siRNA）等精准调控基因表达的工具，到mRNA疫苗和肿瘤免疫疗法等前沿应用，RNA技术已在多个疾病领域展现出巨大潜力。近年来，随着递送系统、生物偶联技术和修饰化学的不断进步，RNA疗法的临床管线迅速扩展，涵盖了罕见病、神经系统疾病、代谢性疾病以及肿瘤等多个领域。目前，RNA疗法的临床开发全景涵盖了ASO、siRNA、mRNA、核酸适体（aptamer）等主要技术路径，在不同适应症中布局广泛，关键企业的研发动态频繁，已获批上市的代表性药物不断涌现。本文总结了现有管线和上市的 RNA疗法，将这一新兴领域的开发全景呈现出来。

       1. ASO类 RNA资产梳理

       1.1 I期ASO资产

 

      • Praxis

       ASO资产 ：Elsunersen（PRAX-222）

       靶点：SCN2A基因

       适应症：由SCN2A基因的功能获得性突变引起的早发性SCN2A发育性和癫痫性脑病

 

      • PYC Therapeutics

       ASO资产：VP-001

       靶点：PRPF31基因

       适应症：由PRPF31基因突变引起的视网膜色素变性11型

       ASO资产：PYC-001

       靶点：OPA1基因

       适应症：由OPA1基因突变引起的常染色体显性视神经萎缩（ADOA）

       ASO资产：PYC-003

       靶点：PKD1基因

       适应症：常染色体显性多囊肾病（ADPKD）

 

      • Bio-Path Holdings

       ASO资产：BP1002（Liposomal Grb2 ASO）

       适应症：急性髓性白血病（AML）、B细胞淋巴瘤（B-cell lymphoma）

       技术特点：使用独特的中性脂质体递送系统（DNAbilize^® Platform）递送ASO

 

       1.2 II期ASO资产

 

      • Stoke Therapeutics

       ASO资产：Zorevunersen（STK-001）

       靶点 ：SCN1A基因

       适应症：Dravet综合征（一种严重癫痫）

       ASO资产 ：STK-002

       靶点：OPA1基因

       适应症：常染色体显性视神经萎缩（ADOA）

 

      • Entrada Therapeutics

       ASO资产：ENTR-601-44

       适应症：Duchenne肌营养不良（DMD）

       靶点 ：DMD中的Exon 44跳跃

       技术特点：使用Entrada独有的分子穿透技术（Endosomal Escape Vehicle, EEV）提高细胞内递送效率。

       ASO资产：ENTR-601-45

       靶点：DMD基因的外显子45（Exon 45）

       适应症：适用于外显子45跳跃的杜氏肌营养不良症（DMD）患者

 

      • Dyne Therapeutics

       ASO资产：DYNE-251

       适应症：Duchenne肌营养不良（DMD），针对DMD中的Exon 51跳跃。

       技术特点：使用抗体-寡核苷酸结合平台（FORCE platform）进行肌肉组织特异性递送。

       ASO资产 ：DYNE-101

       适应症：肌强直性营养不良症1型（DM1）

       靶点：DMPK基因的异常CTG重复序列

 

      • Ribomic

       ASO资产：Umedaptanib Pegol（原RBM-007，严格来说是核酸适体aptamer，而不是典型ASO)

       靶点 ：FGF2（成纤维细胞生长因子2）。

       适应症：湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD），软骨发育不全症

 

       • Wave Life Sciences

       ASO资产：

       WVE-N531：DMD（杜氏肌营养不良症）治疗，靶向Exon 53跳跃

       WVE-003：亨廷顿舞蹈症（Huntington's Disease, HD），靶向HTT基因突变

 

      • PepGen

       ASO资产：PGN-EDO51

       适应症：Duchenne肌营养不良（DMD）

       技术特点：结合增强型细胞穿透肽（Enhanced Delivery Oligonucleotide, EDO）技术，提高ASO进入肌肉细胞的效率。

       ASO资产 ：PGN-EDODM1

       靶点：DMPK基因的异常CUG重复序列

       适应症：肌强直性营养不良症1型（DM1）

 

      • 罗氏

       ASO资产 ：Tominersen（RG6042）

       靶点：Huntingtin（HTT）基因

       适应症：亨廷顿病（Huntington's Disease, HD）

       ASO资产 ：IONIS-FB-LRx（RO7434656 / RG6299）

       靶点：补体因子B（Factor B）

       适应症：IgA肾病（IgAN）

 

      • Ultragenyx

       ASO资产 ：GTX-102

       靶点：UBE3A-AS（UBE3A反义转录本）

       适应症：天使综合征（Angelman Syndrome）

 

       1.3 ASO类3期资产

 

      • Oncotelic Therapeutics

       ASO资产：OT-101（也叫Trabedersen）

       靶点：转化生长因子β2（TGF-β2）

       适应症：胶质母细胞瘤（GBM）、胰腺癌、恶性黑色素瘤

       机制：抑制TGF-β2，有望减轻肿瘤免疫抑制，增强抗肿瘤免疫反应

 

      • 阿斯利康

       ASO资产：ION449（亦称AZD8233），与Ionis合作开发的ASO疗法。

       靶点：PCSK9（一种影响低密度脂蛋白胆固醇LDL-C水平的蛋白质）

       适应症：高胆固醇血症（hypercholesterolemia）

       备注：主要竞争对手包括小分子抑制剂和PCSK9单抗（如Repatha、Praluent）。

 

      • GSK

       ASO资产：bepirovirsen

       靶点：乙型肝炎病毒（HBV）的前基因组RNA和mRNA

       适应症：慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB），通过抑制HBV基因表达，帮助病毒清除或实现功能性治愈（functional cure）。

 

      • 诺华

       ASO资产：Pelacarsen

       靶点：LPA基因（编码脂蛋白(a)）

       作用机制：Pelacarsen通过抑制LPA基因的mRNA，降低血液中脂蛋白(a)(Lp(a))水平，从而降低心血管疾病风险。Lp(a)是目前被认为的重要但尚无针对性治疗手段的心血管风险因子。

       适应症：主要用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病高危患者中，血脂异常（特别是Lp(a)升高）的情况。

       临床阶段：正在进行III期临床试验（Lp(a)HORIZON）。Pelacarsen可能成为首个专门针对Lp(a)升高治疗获批的药物。

 

       1.4 ASO类上市药物

 

      • 渤健

       Spinraza（nusinersen）

       靶点：SMN2前体mRNA（促进功能性SMN蛋白表达）

       适应症：脊髓性肌萎缩症（SMA）

       获批时间：2016年12月（美国FDA批准）

       备注：全球首个获批的SMA治疗药物。由Ionis开发，Biogen负责商业化。

 

      • Sarepta Therapeutics

       Exondys 51（eteplirsen）

       靶点：DMD基因的Exon 51

       适应症：Duchenne肌营养不良（DMD）

       获批时间：2016年9月（FDA加速批准）

 

       Vyondys 53（golodirsen）

       靶点：DMD基因的Exon 53

       适应症：DMD

       获批时间：2019年12月

 

       Amondys 45（casimersen）

       靶点：DMD基因的Exon 45

       适应症：DMD

       获批时间：2021年2月（FDA加速批准）

 

      • Ionis Pharmaceuticals

       Tegsedi（inotersen）

       靶点：TTR（转甲状腺素蛋白）

       适应症：遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（hATTR-PN）

       获批时间 ：2018年10月（FDA，EMA批准）

 

      Waylivra（volanesorsen）

       靶点：APOC3（载脂蛋白C-III）

       适应症：家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）

       获批时间：2019年5月（欧洲EMA批准；未获美国FDA批准）

 

      • NS Pharma

       Viltepso（viltolarsen）

       靶点：DMD基因的Exon 53

       适应症：Duchenne肌营养不良（DMD）

       获批时间：2020年8月（FDA加速批准）

 

 

       2.RNAi类 RNA资产

 

       2.1 I期RNAi资产

 

      • Aligos Therapeutics

       RNAi资产：ALG-125755

       靶点：乙型肝炎病毒（HBV）RNA

       适应症：慢性乙型肝炎（CHB）

 

      • Regulus Therapeutics

       RNAi资产：RGLS8429

       靶点：microRNA-17（miR-17家族）

       适应症：常染色体显性多囊肾病（ADPKD）

 

      • Phio Pharmaceuticals

       RNAi资产：PH-762

       靶点：程序性死亡受体1（PD-1）

       适应症：癌症免疫疗法（通过下调T细胞表面PD-1，增强免疫杀伤）

       技术特点：采用其自有的INTASYL平台，优化了siRNA的稳定性和局部递送。

 

      • TransCode Therapeutics

       RNAi：VIR-2218 TTX-MC138

       靶点：microRNA-10b（miR-10b）

       适应症：针对转移性实体肿瘤（如乳腺癌、胰腺癌、脑肿瘤等）

       技术特点：使用纳米颗粒系统高效递送siRNA药物，特别适合针对深部转移灶。

 

       2.2 II期RNAi资产

 

      • Arbutus Biopharma

       RNAi资产：AB-729

       靶点：乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原（HBsAg）

       适应症：慢性乙型肝炎（CHB）

       备注：AB-729是Arbutus当前最重要的核心资产之一。

 

      • OliX Pharmaceuticals

       RNAi资产：OLX703A

       靶点：HBV病毒相关RNA

       适应症：慢性乙型肝炎（CHB）

       机制：抑制HBV病毒蛋白表达

 

      • Silence Therapeutics

       RNAi资产：SLN360

       靶点：LPA基因（编码脂蛋白Lp(a)）

       适应症：高脂蛋白(a)血症（Lp(a)过高相关的心血管疾病）

       机制：通过降低血液中Lp(a)水平，减少动脉粥样硬化风险。

       备注：SLN360是Silence在心血管RNA疗法领域的主力项目。

 

      • Sirnaomics

       RNA资产：STP705

       靶点：双靶点siRNA药物，靶向TGF-β1和COX-2。

       适应症：瘢痕治疗（皮肤纤维化）、非黑色素瘤皮肤癌（如基底细胞癌、鳞状细胞癌）

       机制：抑制纤维化、降低肿瘤微环境免疫抑制。

       备注：Sirnaomics的特点是双靶点siRNA联合递送。

 

      • GSK

       RNAi资产：GSK4532990

       靶点：靶向HSD17B13基因

       适应症：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）

 

      • 礼来

       RNAi项目：LY3561774

       靶点：SERPINA1基因

       适应症：α1-抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）

       机制 ：降低异常α1-抗胰蛋白酶（AAT）积聚

 

      • VIR Biotechnology

       RNAi项目：VIR-2218

       靶点 ： HBV RNA

       适应症：慢性乙型肝炎（CHB）。

       机制：抑制HBV表面抗原表达

 

      • 罗氏

       RNAi资产：Zilebesiran

       靶点 ：肝脏表达的血管紧张素原（AGT）基因。

       适应症：高血压，特别是高心血管风险患者。

 

       2.3 III期RNAi资产

 

      • Arrowhead Pharmaceuticals

       RNAi资产：ARO-APOC3

       靶点 ：APOC3（载脂蛋白C-III），

       适应症：高甘油三酯血症和罕见脂代谢异常

 

      • 武田

       RNAi资产：Fazirsiran

       靶点：SERPINA1（编码α1-抗胰蛋白酶）

       适应症：α1-抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）引起的肝病

 

      • 安进

       RNAi资产：Olpasiran

       靶点：LPA基因（脂蛋白(a)）

       适应症：高脂蛋白(a)血症及其引发的心血管疾病风险

       备注：这是一款非常重磅的RNAi项目，对心血管领域意义重大。

 

      • Avidity Biosciences

       RNAi资产：AOC 1001

       靶点：DMPK基因（导致肌强直性营养不良症1型DM1）

       适应症：肌强直性营养不良症1型（DM1）

       技术特点：AOC（Antibody Oligonucleotide Conjugate，抗体-寡核苷酸偶联体），用于肌肉靶向递送siRNA。

 

      • 赛诺菲

       RNAi资产：Fitusiran

       靶点：AT（抗凝血酶）

       适应症：血友病A或B患者的出血预防

 

      • VIR Biotechnology

       RNAi资产：VIR-2218

       靶点：HBV RNA

       适应症：慢性乙型肝炎（CHB）

 

       2.4 上市RNAi资产

 

      • Alnylam Pharmaceuticals

       Alnylam是全球RNAi疗法领导者，拥有最多已上市RNAi药物。

 

        Onpattro（Patisiran）

       靶点：TTR

       适应症：遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性引起的多发性神经病（hATTR-PN）

       批准情况：2018年FDA/EMA批准

 

       Givlaari（Givosiran）

       靶点：ALAS1

       适应症：急性肝卟啉症（AHP）

       批准情况：2019年FDA/EMA批准

 

       Oxlumo（Lumasiran）

       靶点：HAO1

       适应症：原发性高草酸尿症1型（PH1）

       批准情况：2020年FDA/EMA批准

 

       Amvuttra（Vutrisiran）

       靶点：TTR

       适应症：遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性引起的多发性神经病（hATTR-PN）（长效皮下注射版）

       批准情况：2022年FDA批准

 

      • 诺华

       RNAi资产：Leqvio（Inclisiran）

       靶点：PCSK9

       适应症：高胆固醇血症，动脉粥样硬化性心血管疾病风险降低

       批准情况：2020年欧洲EMA批准；2021年底美国FDA批准

 

      • 诺和诺德

       RNAi资产：Rivfloza (nedosiran)

       靶点：肝脏中乳酸脱氢酶（LDH）mRNA

       适应症:治疗9岁及以上、肾功能相对良好的原发性高草酸尿症1型（PH1）患者。

       作用机制：抑制LDH蛋白表达，减少草酸过度生成，缓解PH1疾病过程，减少肾脏损害风险。

       批准情况：2023年9月29日FDA正式批准Rivfloza上市。成为继Alnylam的Oxlumo（Lumasiran）之后，全球第二款获批用于PH1治疗的RNAi药物。

 

 

       3.mRNA类 RNA药物资产

 

       3.1 1期mRNA资产

 

      • 赛诺菲

       SP0237: 季节性流感 mRNA 疫苗

       适应症：针对 A/H3N2 毒株的季节性流感。

       SP0256 – RSV mRNA 疫苗（老年人群）

       适应症：用于预防老年人群中的呼吸道合胞病毒（RSV）感染。

       SP0268 – mRNA 痤疮疫苗

       适应症：针对痤疮（Acne）的 mRNA 疫苗。

       SP0291 – 多价呼吸道病毒 mRNA 疫苗

       适应症：针对 RSV、人类偏肺病毒（hMPV）和副流感病毒 3 型（PIV3）的组合疫苗，主要用于老年人群。

       沙眼衣原体（Chlamydia）mRNA 疫苗候选

       适应症：预防沙眼衣原体感染，主要针对 18 至 29 岁的成人。

 

      • Vertex

       mRNA资产：VX-522：用于囊性纤维化（CF）的mRNA疗法

       靶点：CFTR基因（囊性纤维化跨膜电导调节因子）。

       适应症：无法通过CFTR调节剂治疗的CF（囊性纤维化）患者，尤其是那些由于CFTR基因突变导致CFTR蛋白缺失的患者。

       作用机制：VX-522是一种mRNA疗法，通过脂质纳米颗粒（LNP）递送CFTR mRNA至肺部细胞，促使其合成功能性CFTR蛋白，从而恢复氯离子通道的功能。

 

       3.2II期mRNA资产

 

      • Gritstone Bio

       GRANITE（GRT-C901/GRT-R902）

       个体化肿瘤新抗原疫苗，采用腺病毒（ChAd68）和自扩增mRNA（samRNA）组成的异源prime-boost策略。

       适应症：用于治疗转移性微卫星稳定型结直肠癌（MSS-CRC）。

 

       CORAL

       基于自扩增mRNA（samRNA）的COVID-19疫苗，诱导广泛且持久的中和抗体和T细胞免疫反应

 

      • CureVac/GSK

       季节性流感mRNA疫苗候选

       该疫苗候选基于CureVac的第二代mRNA平台，针对流感病毒株，包括A型和B型毒株。

 

       COVID-19 mRNA疫苗候选CV0601和CV0701

       CV0601为单价疫苗，编码Omicron BA.4/5变异株的刺突蛋白；CV0701为二价疫苗，编码Omicron BA.4/5变异株和原始SARS-CoV-2毒株的刺突蛋白。

 

       3.3III期mRNA资产

 

      • 第一三共

       DS-5670a（原始毒株单价疫苗）

       适应症：Covid-19疫苗，作为加强针用于已完成初始疫苗接种的成人和老年人。

       DS-5670a/b（原始毒株与Omicron BA.4/5二价疫苗）

       适应症：Covid-19疫苗，作为加强针用于12岁及以上已完成初始疫苗接种的人群。

       DS-5670d（Omicron XBB.1.5单价疫苗）

       适应症：Covid-19疫苗，作为季节性加强针用于12岁及以上人群，包括未接种疫苗者。

 

      • 默沙东

       mRNA资产：V940（mRNA-4157）

       类型：肿瘤疫苗（个体化mRNA疫苗）

       适应症：手术切除后的高风险黑色素瘤患者辅助治疗

       靶点：个体化新抗原（根据患者肿瘤突变特异设计）

 

       3.4上市mRNA资产

 

      • Arcturus Therapeutics

       mRNA资产：KOSTAIVE（ARCT-154 / Zapomeran）

       类型：自扩增mRNA（sa-mRNA）疫苗

       适应症：用于预防COVID-19，适用于18岁及以上人群

       靶点：SARS-CoV-2病毒刺突蛋白（Spike protein）

 

      • BioNTech/辉瑞

       Comirnaty

       类型：mRNA疫苗

       适应症：用于预防COVID-19，适用于6个月及以上人群

       靶点：SARS-CoV-2病毒刺突蛋白（Spike protein）

       获批时间：2020年12月获得FDA紧急使用授权，2021年8月获得美国FDA完全批准

 

      • 莫德纳

       Spikevax

       类型：mRNA疫苗

       适应症：用于预防COVID-19，适用于6个月及以上人群

       靶点：SARS-CoV-2病毒刺突蛋白（Spike protein）

       获批时间：2020年12月18日，美国FDA授予紧急使用授权；2022年1月31日，获得FDA完全批准

 

       Ref.

       TD Cowen.

       Pharmaceuticals’ websites