2025年6月10日6时，全球首 款针对渐冻症的对因治疗药物托夫生，于北京大学第三医院（北医三院）开出首张处方。一名 43 岁女性患者接受托夫生注射液腰穿鞘内注射治疗，这一刻，中国渐冻症治疗史翻开了全新一页，全球首 款针对病因的渐冻症药物完成了它在中国的首次注射。

       李女士因不明原因的进行性肌肉无力来到北医三院就诊，最终被确诊为SOD1-ALS患者。这种由超氧化物歧化酶1基因突变引发的渐冻症，仅占所有渐冻症患者的2%，却是中国渐冻症人群中最常见的致病基因。治疗结束后，北京大学第三医院神经内科主任、我国著名神经病学专家樊东升教授来到病房，亲自看望并慰问了这位具有特殊意义的首方患者。

       那天深夜，樊东升教授在朋友圈写道："一早一晚整了两件大事。"这简单的一句话背后，是一位医者对推动中国渐冻症治疗进步数十年的坚守，也是一位患者等待希望的不懈坚持。

       一、从对症到对因：渐冻症治疗的革命性突破

       肌萎缩侧索硬化症（ALS）被定义为一种进行性、致命的神经退行性疾病。它无情地攻击大脑和脊髓的运动神经元，导致肌肉无力，瘫痪，并最终夺走患者的生命。在托夫生出现前，渐冻症治疗领域经历了漫长而艰难的跋涉。

       近200年来，全球有1000多万人因为这种运动神经元病死亡，而治愈率始终为0。绝大多数患者在确诊后2至5年内死亡，医学界几乎束手无策。过去近30年间，全球仅有屈指可数的几种渐冻症药物获批：

       1995年：利鲁唑（力如太）上市，平均延长患者生命2-3个月

2015年：依达拉奉获批，仅对约5%的患者有效

       2022年：Albrioza获得批准但随后因III期试验失败退出市场

       这些药物都只能缓解症状、延缓疾病进展，却无法触及疾病的根本原因。医生和患者都像是在与时间进行一场必败的赛跑，手中却没有真正有效的武器。托夫生的问世，标志着渐冻症治疗从"对症"转向"对因"的革命性突破。作为全球首个且目前唯一获批用于SOD1-ALS成人患者的疾病修正治疗药物（DMT），托夫生的核心机制直击病因。

       SOD1 基因突变会产生异常的毒性蛋白，当这些毒性蛋白不断积累，就会引起细胞功能障碍，导致渐冻症患者出现神经退化和肌肉无力。托夫生通过靶向突变 SOD1 基因产生的 mRNA，可有效减少毒性 SOD1 蛋白的合成

托夫生作用机制，图源：参考资料5

       截至目前，已发现超过 40 个基因与渐冻症相关，可解释大约 70% 的家族性渐冻症和大约 15% 的散发性渐冻症的病因。其中 4 个基因的相关性最为显著：C9orf72、SOD1、FUS 和 TARDBP。"如果一名ALS患者被告知携带SOD1基因突变，已是不幸中的万幸，"樊东升教授解释道，"这类患者约占家族性ALS患者的四分之一，在全部ALS患者中约占2%，他们多从下肢开始起病，病程相对较长，生存期往往是散发型ALS患者的数倍。"根据中国的患病率调查，国内携带SOD1基因突变的ALS患者超过千人。

       然而，专家们对药效的期望保持着科学家的审慎。"但它不会出现'今天打明天就好'这种情况，"樊东升强调，"渐冻症患者肌肉萎缩无力等体征源于神经细胞丢失，目前没有任何一种药物可以在一夜之间完成人体修复。"神经细胞的修复需要时间，而托夫生的价值在于它能够延缓甚至阻止进一步的损伤，为神经系统的自我修复争取宝贵时间。

       托夫生注射液于2023年4月获美国FDA加速批准，随后在2024年9月获得中国国家药监局（NMPA）批准上市，正式进入我国。从海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区的先行先试，到如今在全国范围内的临床应用，这款创新药物仅用了不到一年时间，反映了中国加速引入创新罕见病药物的政策利好。

       二、天价药费下的生命抉择：可及性与争议

       当医学突破遇上经济现实，一个无法回避的问题摆在眼前：生命的价值如何衡量？托夫生在美国的首年定价高达199，200美元（约合人民币143万元），患者第一年需使用14剂¹。在中国，经北京康盟慈善基金会近50%的补贴后（该补贴仅面向内地中国籍患者），患者的首年自费价格降至约70万元，不到美国定价的一半。

       "虽然补贴后的价格也较高，但渐冻症属于罕见病，研发成本非常高，出于保护创新的角度也不可能定成'白菜价'。"樊东升教授坦言。这一价格背后，反映了罕见病药物研发的经济现实--高昂的研发投入需要分摊到极少数患者群体上。

       另一个现实挑战是基因检测。目前，并非所有ALS患者都接受全外显子基因检测，这项检查需要自费数千元。而有家族遗传史的ALS患者，基因突变检出的阳性率较高。《2023肌萎缩侧索硬化（ALS）基因检测与咨询的循证共识指南》明确指出，所有ALS患者都应接受包括SOD1在内的基因检测。基因检测可帮助患者明确自身所患ALS是否与特定基因突变相关，对于疾病的精准诊断、预后判断和精准治疗具有重要意义。

       同时，托夫生的获批之路并非一帆风顺，其背后存在不容忽视的科学争议。2021年，渤健公司曾宣布托夫生注射液的III期临床试验未达到主要终点--在28周内，对患者的病情改善及延缓效果与安慰剂无显著差异。

       然而，FDA基于"替代终点"加速批准了该药物：生物标志物研究显示，受试者接受托夫生注射液注射12周后，其体内SOD1蛋白水平和神经丝轻链（NfL）水平显著降低。神经丝轻链水平是评估渐冻症进展的重要指标，其水平越高，渐冻症患者的病情进展越快，反之则越慢。

       这种加速审批机制在医学界引发了广泛讨论。对于某些严重疾病或未满足的医疗需求，FDA允许以"替代终点"为依据（而非实际临床疗效）批准药物尽快上市。同时，这类审批相应的要求是，需要对药物继续进行以实际临床疗效为重点的新临床试验。如果后续的临床试验未能证明该药物的临床获益，FDA有权撤销批准。

 图源：参考文献6

       值得一提的是，在中国临床试验注册中心官网以"托夫生"或其英文名称检索时发现，并无已注册的临床试验。这表明该药在国内很可能通过免临床途径获批上市。这种审批策略虽然加快了创新药物可及性，但也意味着中国患者使用该药的实际效果数据相对有限。

图源：中国临床试验注册中心官网

       不过，长期数据带来了一线希望。根据渤健公司发布的1年期的整合性数据，早期使用托夫生注射液的患者在ALSFRS-R（一种用于评估ALS患者功能障碍进展的标准化工具）评分、肺活量（SVC）和手部功能（HHD）等方面显示出减缓疾病进展的趋势；对比先后接受安慰剂半年、托夫生注射液半年，以及接受托夫生注射液一年的对照组患者，后一组患者的病情改善及延缓效果也表现出统计学差异。

       三、中国渐冻症治疗的未来

       随着托夫生在国内的临床应用拉开帷幕，中国渐冻症治疗的图景正在发生深刻变化。在浙江，西湖大学医学院附属杭州市第一人民医院运动神经元病诊疗中心也完成了当地首针注射。更令人期待的是，国产渐冻症药物研发正在加速。

       "未来3到5年，国内就会有一批渐冻症药物获批。"樊东升教授预计。今年3月下旬，神济昌华宣布SNUG01--全球首 款以TRIM72为靶点的基因治疗药物在美国获批临床试验，这是去年至今第4款在海外有临床进展的国产渐冻症药物。

       国产在研药物呈现出多元化的技术路线。"国产在研药物有不少值得期待的方向，既包括前沿的细胞和基因治疗（CGT），也包括传统的小分子药物、具有中国特色的中药治疗，"樊东升表示，"尽管这些产品获批还需要更多科学证据支撑，但国产药物的定价相对进口药物更低，有望让更多渐冻症患者用得起药、用得上药。"

       这一波研发浪潮背后，是中国社会对渐冻症关注度的整体提升。2019年，时任京东集团副总裁的蔡磊确诊渐冻症，引发社会对这一罕见病的广泛关注。患者积极参与临床试验、人工智能（AI）和大数据等技术的应用，也显著缩短了渐冻症新药的研发周期。

       北京大学第三医院神经内科在樊东升的带领下，已开设了渐冻症专病门诊和多学科诊疗（MDT）门诊，致力于为患者提供从基因筛查、精准诊断到个体化治疗的全流程服务，有效减少误诊误治，缩短确诊时间。

       樊东升教授强调："我们呼吁进一步推动基因检测与诊疗规范化，让更多符合条件的患者尽早受益于这一国际突破性疗法，把握治疗窗口期。"对于渐冻症，尤其是具有明确遗传背景（如SOD1突变）的患者，"早发现、早诊断、早治疗"至关重要。

       托夫生的出现，不仅是一款新药的诞生，更代表了神经退行性疾病治疗范式的转变。从1995年第一款仅能延长生命2-3个月的力如太，到如今直击病因的托夫生，科学家们一步步攻克着这个曾被视为绝症的领域。

       北京东方丝雨渐冻人罕见病关爱中心理事长王金环表示："长期以来，SOD1-ALS患者始终缺乏有效治疗手段，而这一突破性疗法的出现，为他们燃起了希望之火。我们呼吁社会各界持续关注罕见病群体，共同推动创新疗法的可及，让每一位患者都能更有底气地面对疾病挑战。"

       "尽管价格不菲，但至少让患者有了尝试的希望，而不是让他们为了获得一些更加确定的积极结果，继续苦等数年。"一位医学协会首席科学官如是说。在科学与现实的平衡中，托夫生为特定基因型的渐冻症患者推开了一扇希望之门。

       随着国产药物的研发加速、医保政策的优化以及社会支持体系的完善，我们相信，这扇门将会向更多患者敞开。在人类与渐冻症的漫长斗争中，托夫生的第一针不仅注入了一位患者的椎管，更注入了整个医学界战胜神经退行性疾病的信心与勇气。在冰封的身体里，生命的微光正在顽强闪烁，而科学，正努力让这光芒更加明亮。

       参考资料：

       [1]https://mp.weixin.qq.com/s/1tmg7VN0pwZoQhS1sITjSw?mpshare=1&scene=1&srcid=0610oXhfdwNTOn7UM4J8Qiof&sharer_shareinfo=f882ca9f605d0a4fa380110d9003f2c9&sharer_shareinfo_first=f882ca9f605d0a4fa380110d9003f2c9&version=4.1.33.99589&platform=mac#rd

       [2]https://endpoints.news/biogen-prices-new-als-drug-at-more-than-14k-per-dose/

       [3]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK594270

       [4]https://en.wikipedia.org/wiki/ALS

       [5]https://www.als.org/navigating-als/living-with-als/fda-approved-drugs/tofersen

       [6]https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-treatment-amyotrophic-lateral-sclerosis-associated-mutation-sod1-gene

       [7]https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20241008142557142.html

       [8]https://www.fda.gov/drugs/nda-and-bla-approvals/accelerated-approval-program

       [9]The New York Times-F.D.A. Approves Alzheimer's Drug Despite Fierce Debate Over Whether It Works