近日，来自牛津大学肯尼迪研究所（Kennedy Institute）研究人员揭示了双特异性T细胞衔接器（TcEs，一类癌症免疫治疗药物）的关键设计参数。这些发现可能有助于充分释放TCEs的治疗潜力，并彻底革新癌症患者的治疗方案。相关成果发表于《美国科学院院刊》上。

       TCEs还有许多问题需要解答

       TCEs是一种人工合成的双特异性抗体或蛋白质分子，能够同时识别并结合癌细胞表面的特定抗原（如HER2）以及T细胞表面的受体（如CD3）。通过这种双重结合，TCEs将T细胞“引导”至癌细胞附近，形成紧密的细胞间接触，形成细胞毒性免疫突触（IS），从而触发T细胞对癌细胞的杀伤作用。

       TCEs已经癌症治疗中展现出巨大的潜力。目前，已有多种TCEs药物获批用于治疗某些类型的白血病和淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤。尽管TCEs在癌症治疗中显示出潜力，但其作用机制仍存在许多未解问题。研究人员想要在此基础上，更深入一步了解哪些参数会进一步影响TCE的效力。

       一些此前的研究发现，当TCEs靶向癌细胞膜上的近端表位时，能够产生最高的治疗效力。这种靶向方式伴随着CD45分子的排除，CD45是一种在T细胞信号传导中起抑制作用的分子，其排除可能有助于增强T细胞的活性。

       与全长基于IgG2的TCEs相比，较小格式的TcEs在靶向远端表位时更为有效。然而，在尝试接近膜近端表位时，较小格式的TcEs面临空间位阻，这表明TcEs的性能需要最佳的紧密接触来发挥最大效力。

       研究人员对这一现象产生了这些疑问，例如在TCE介导的免疫突触（IS）中，经典的IS组织结构在多大程度上得以维持？TCE的设计如何影响IS形成的动力学、TCR信号强度以及紧密膜间相互作用的形成？

       此外，不同的TCE格式如何与共刺激受体协同作用，并在空间上排列它们，以及除了紧密接触和聚集之外，是否还有其他参数控制TcE的性能，这些问题仍需要进一步研究。

       不同参数的TCEs

       在此次研究中，研究人员与勃林格殷格翰合作，设计了一系列具有不同参数的TcEs，以探究影响TCEs效力的因素。

       研究人员共设计了四种结构不同的TCEs，这些TCEs在识别癌症靶点（HER2）和T细胞受体的结合位点间距上存在差异。通过小角度X射线散射技术，研究人员发现，这些TcEs可分为两组：一组在T细胞和癌细胞之间形成紧密的约13纳米接触（A型和B型），另一组则形成较大的约18纳米间隙（C型和D型）。研究团队还对一种灵活性较高的T细胞衔接器进行了建模。

       研究结果表明，形成紧密接触的TCEs（A型和B型）能够更好地招募并激活CD2-CD58共刺激受体通路，该通路为增强T细胞杀伤能力提供了重要信号。相比之下，形成远距离接触的TCEs（C型和D型）在激活这一共刺激通路方面的效果较差。

       研究团队还发现，TCE-抗原复合物的灵活性是影响效力的关键因素，灵活性较低的TCEs表现出更好的性能。

       上述发现表明，T细胞与癌细胞之间的短距离，以及TCE-抗原复合物较低的灵活性是TCE设计的关键参数。

       研究人员表示，这些发现为设计具有更高效力和疗效的下一代TCEs提供了重要的新见解。这些知识不仅有助于理解现有的临床获批TCE疗法，还为优化TCEs性能提供了设计原则。

参考来源：

Alexander Leithner et al, Solution structure and synaptic analyses reveal determinants of bispecific T cell engager potency, Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). DOI: 10.1073/pnas.2425781122