生命的 DNA 由四种碱基 A、T、C、G 组成，它们每 3 个组成一组密码子，共计 64 组密码子，这些密码子利用对应的 20 种天然氨基酸合成蛋白质。在此基础上对密码子进行扩展，有望从底层改写生命法则，乃至发展出全新治疗方法。

       TGA、TAA 和 TAG 为终止密码子，它们本身不对应任何氨基酸，只代表蛋白质合成时的终止信号；此前的密码子扩展（codon-expansion）技术，通过将终止密码子重新指定为"空白"密码子，为利用非天然氨基酸（ncAA）编码提供了一种通用方法；然而，对于细胞转录本而言，它并非完全与翻译终止过程相互独立，因此，这种在 DNA 层面的密码子扩展可能存在持续的终止密码子通读威胁，并可能产生不可预测的错误。

       2025 年 6 月 25 日，北京大学陈鹏团队和伊成器团队（博士研究生刘江乐、博士后闫学青、博士研究生乌浩为共同第一作者）合作，在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表题为：RNA codon expansion via programmable pseudouridine editing and decoding 的研究论文。

       该研究通过 RNA 假尿嘧啶 Ψ 修饰的定点编程，首次创造并编码了三个 Ψ 密码子（Ψ Codon）--ΨGA、ΨAA 和 ΨAG，进一步筛选并获得了选择性解码 Ψ 密码子的 tRNA，在蛋白质特点位点精准掺入非天然氨基酸（ncAA），从而实现对蛋白质功能的操控。

       在这项最新研究中，研究团队生成更多真正的空白密码子，开发了一种 RNA 密码子扩展（RNA codon-expansion，RCE）策略，该策略在指定的 mRNA 转录本中引入并解码生物正交可分配的假尿嘧啶（Ψ）密码子（ΨGA、ΨAA 或 ΨAG），以在哺乳动物细胞中掺入非天然氨基酸（ncAA）。RCE 策略包含一个可编程的向导 RNA（guide RNA）、一个工程化解码器 tRNA 以及氨酰-tRNA 合成酶。

       研究团队首先开发了 RCE（ΨGA）系统，该系统通过 ΨGA 密码子将功能性非天然氨基酸（ncAA）掺入到蛋白质中，与传统的遗传密码子扩展（genetic code expansion）系统相比，在全转录组和蛋白质组层面显示出更高的特异性。

       研究团队进一步拓展了该策略，以生成 RCE（ΨAA）系统和 RCE（ΨAG）系统，所有三个 Ψ 密码子：(Ψ Codon)-tRNAPyl 对均表现出相互正交性。此外，该研究还证明了 RCE 系统与用于双重非天然氨基酸编码的遗传密码子扩展系统兼容合作。

       RNA密码子拓展（RCE）策略示意图；该策略包含编码（a）和解码（b）两个核心过程，从而实现蛋白质合成中的非天然氨基酸（ncAA）的特异性掺入

       总的来说，RCE 方法利用 Ψ 作为转录后"字母"，对特定 mRNA 转录本中的 RNA 密码子进行编码和解码，为真核细胞中遗传"字母表"的扩展以及非天然氨基酸（ncAA）的位点特异性掺入开辟了一条新途径，有望为设计人工合成生物体提供新的编码及解码元件。

       论文链接：

       https://www.nature.com/articles/s41586-025-09165-x