异质性致病性线粒体 DNA（mtDNA）突变，是线粒体疾病的关键驱动因素，然而，其在衰老过程中组织特异性和细胞特异性的积累模式以及与病理的机制联系，目前仍知之甚少。
异质性致病性线粒体 DNA（mtDNA）突变，是线粒体疾病的关键驱动因素，然而，其在衰老过程中组织特异性和细胞特异性的积累模式以及与病理的机制联系，目前仍知之甚少。
2025 年 6 月 27 日，西湖大学蒋敏团队、张延晓团队合作，在 Nature Aging 期刊发表了题为：Age-dependent accumulation of mitochondrial tRNA mutations in mouse kidneys linked to mitochondrial kidney diseases 的研究论文【1】。
该研究利用线粒体碱基编辑器 DdCBE 构建了致病性线粒体 tRNA 单点突变小鼠模型，进而发现这些突变在肾脏中表现出随年龄增长的积累，进而导致严重的肾脏缺陷，很好地再现了人类线粒体肾病。
这项研究强调了对线粒体疾病患者的肾功能进行监测的重要性，尤其是老年患者，并建立了可靠的临床前模型以促进治疗策略的开发。
在这项新研究中，研究团队采用线粒体基因组编辑工具 DdCBE，生成了三种不同的人鼠同源的致病性线粒体 tRNA 单点突变小鼠模型——m.14102G>A（TrnE）、m.77433G>A（TrnK）和 m.5081G>A（TrnA）。
研究团队发现，这些突变在肾脏中表现出随年龄增长的积累，进而导致严重的肾脏缺陷，很好地再现了人类线粒体肾病。研究团队进一步利用线粒体单细胞染色质可及性测序（mtscATAC-seq），揭示了不同肾细胞类型中独特的异质性动态：足细胞表现出对突变 mtDNA 的正向选择（即突变积累），而肾小管上皮细胞在衰老过程中则显示出突变的中性漂变。
将 mtscATAC-seq、单细胞转录组测序（scRNA-seq）和空间转录组测序（Stereo-seq）相结合的综合分析,进一步确定了高突变缺陷细胞中的分子变化，包括 AP-1 家族转录因子活性增强、肾小管上皮细胞增殖和免疫激活，这些变化促进了疾病进展。
总的来说，这项研究强调了对线粒体疾病患者肾功能进行监测的重要性，尤其是老年患者，并建立了可靠的临床前模型以促进治疗策略的开发。
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2024 年 7 月 29 日，西湖大学蒋敏团队在 Nature Aging 期刊发表了题为：Maternal age enhances purifying selection on pathogenic mutations in complex I genes of mammalian mtDNA 的研究论文【2】。
该研究在利用线粒体碱基编辑器 DdCBE 构建的具有人类线粒体基因突变的小鼠模型中证实，线粒体 DNA（mtDNA）突变在母系遗传过程中都受到强烈的纯化选择，更重要的是，这种纯化选择随着母亲年龄的增加而增强，这表明母亲年龄较大可能是防止有害 mtDNA 突变传递的一个保护因素，这一发现与母亲年龄促进 mtDNA 突变传递的传统观念相矛盾，可能对临床生殖咨询具有重要意义。
1. https://www.nature.com/articles/s43587-025-00909-y
2. https://www.nature.com/articles/s43587-024-00672-6
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