阿斯利康的替格瑞洛（Ticagrelor）是上市了十多年的重磅老药，十余年来这款药物一直被推荐用于急性冠脉综合征治疗，在治疗急性冠脉综合征方面已得到广泛应用。

       尽管其处方量占比不足10%，但却占据了P2Y12抑制剂总费用的约三分之二。2022年，美国联邦政府在替格瑞洛上的支出超过了7.5亿美元。

       然而，就是这款上市多年的老药，在其仿制药即将涌现前，著名期刊BMJ（英国医学杂志）经过调查却表示，替格瑞洛的关键性临床存在严重数据问题。

       这项调查分为两部分，去年12月BMJ的第一部分报告指出，涉及1.8万名患者的里程碑式PLATO研究存在严重数据完整性问题。该研究的最终结论认为替格瑞洛优于更便宜的同类药物（氯吡格雷）。

       这也是这款药物相比同类型药物更受推荐和使用的原因。而第二部分报告则发现，替格瑞洛治疗急性冠脉综合征能力的两项关键血小板研究中存在严重数据误报。

PLATO研究的数据完整性问题

       导致BMJ开始调查的原因来自于上市后的多项研究，其反复报告了这样一个事实——替格瑞洛的疗效与同类药氯吡格雷相似，但出血和呼吸困难的发生率却有所增加。

       在第一部分报告中，BMJ首先发现，阿斯利康的这款药物是在FDA科学审查人员的强烈反对下获得批准的，而替格瑞洛的主要临床试验PLATO研究，也因基本可靠性问题成为了长期激烈争论的焦点。

       审批争议

       在审批过程中Thomas Marciniak是FDA中反对替格瑞洛批准的代表人物之一。他对阿斯利康提交的PLATO试验数据进行了彻底审查，并发现了诸多问题。马尔奇尼亚克认为，PLATO试验的数据质量不足以支持替格瑞洛的批准，特别是美国的数据与总体研究结果存在不一致。

       （美国的数据显示替格瑞洛的疗效并不优于氯吡格雷，甚至在某些情况下更差。阿斯利康辩称是美国存在异常的阿司匹林用量）

       他在一份长达47页的审查备忘录中详细阐述了自己的担忧，并建议不予批准替格瑞洛。然而，FDA的领导层并未采纳他的建议，而是决定继续推进替格瑞洛的批准过程。

       除了FDA内部的分歧外，外部顾问也对替格瑞洛的批准表示了担忧。在2010年FDA组织召开的一天会议上，讨论了阿斯利康的申请。顾问委员会成员以7比1的投票结果推荐批准替格瑞洛，但他们都敦促FDA要求在美国人群中进行批准后试验，以进一步验证药物的疗效和安全性。

       外部顾问的担忧同样集中于PLATO试验的数据可靠性和替格瑞洛在美国人群中的疗效。

       争议发酵

       随着争议的持续发酵，2013年10月，美国司法部对PLATO展开正式调查。次月，欧洲药品管理局也提出了质疑。美国司法部的民事调查由约翰·霍普金斯大学的兼职教师Victor Serebruany指导，他可以说是PLATO最早也是最持久的批评者，FDA在批准前的审议期间曾向他寻求帮助。Serebruany最初对试验结果印象深刻，曾经大力支持这款药物获批，但在注意到数据中的不一致和异常后，他开始转变态度，并对数据产生怀疑。2012年9月，他以政府名义对阿斯利康提起了一项举报人诉讼，指控该公司向美国提交了“虚假和欺诈性数据”。

       然而，司法部于2014年8月终止了调查，PLATO的研究人员也表示自己得到了清白。这一起诉事件似乎就这样没了下文。

       不过几年后的PLATO试验悖论又让业界重新审视起了这一问题。

       试验存在悖论

       许多不同地区的临床结果显示，尽管PLATO试验显示替格瑞洛在疗效上优于氯吡格雷，但后续的多项研究却未能复现这一结果，反而显示替格瑞洛与氯吡格雷的疗效相似，甚至在某些情况下替格瑞洛的疗效更差。

       更加值得担忧的是，一些批评者认为PLATO的结果从最开始呈现出的地区差异就是阿斯利康参与试验数据监测导致的。

       例如，在格鲁吉亚和俄罗斯，从数据上看氯吡格雷更优。而在由阿斯利康监测的匈牙利和波兰，替格瑞洛相对于氯吡格雷的优势显著。

       治疗信息是否被泄露

       BMJ发现的另外一个问题则基于患者死亡数据的偏向性。

       一般而言，评估该药物的疗效依赖于血管性死亡（包括致命性出血）、心肌梗死（MI）或中风这些特别事件的统计。而这一统计依赖于一个外部的独立调查组，他们对于患者到底在哪个组别完全不知情。

       然而，BMJ的调查发现，在裁决委员会存在“重大”分歧且最终无法归类的20起死亡类别决定中，存在明显的不平衡现象。其中17起发生在氯吡格雷组，而替格瑞洛组只有3起。这种差异引发了人们对是否可能泄露了治疗分组信息的质疑。

       死亡人数对不上

       除了终点判定问题，一些临床的死亡人数似乎也对不上。

       在Victor Serebruany的调查中，东南亚，加拿大的几位PLATO的研究人员或获取临床实验数据的相关人员均向他表示提交给FDA的数据和实际数据存在不一致的情况。

       而发表于NEJM上的论文也存在数据纰漏。NEJM上的报告表示，总共有905例各种原因导致的死亡。然而，一份内部公司报告指出，此时已有983名患者死亡。虽然有33例死亡发生在随访期之后，但《新英格兰医学杂志》的统计数据仍然遗漏了45例。

关键血小板研究的严重误报

       第二部分的研究则专注于ONSET/OFFSET和RESPOND两项临床，这两项临床是在PLATO研究发表于NEJM后不久发表于Circulation上的研究，主要报告了该药物对血小板功能的影响。

       ONSET/OFFSET是一项123例患者的随机Ⅱ期试验，声称替格瑞洛比竞争药物氯吡格雷能更快、更显著地抑制血小板。

       RESPOND研究则纳入98例患者，探讨替格瑞洛在氯吡格雷“无反应者”中的血小板抑制效果。此前多项抗血小板治疗试验表明，早期治疗与临床获益相关，且血小板抑制越强效果越好，因此推测使用替格瑞洛应能减少致命血栓事件。

       采血招募不现实

       此前曾提到Victor Serebruany曾经非常支持该药物成功获批，当时在2010年研究发表时，他持有与替格瑞洛相关的专利申请，并打算借此与阿斯利康洽谈商业合作。但作为血小板功能检测专家，他认为药效动力学数据太过完美以至于有点不真实。而且他推测ONSET/OFFSET的研究设计几乎不可能完成，比如说，要求在8小时内采集6次血样，这意味着要在24小时内对一名稳定冠心病患者身上抽取210毫升血液。

       阿斯利康的药效动力学研究对受试者提出了极高要求。典型血小板研究仅需1-2次采血，而阿斯利康的研究要求每次访视最多采血6次。

       BMJ获得的知情同意书显示，ONSET/OFFSET研究需在多次访视中抽取总计429毫升血液，而RESPOND研究则需604毫升，且受试者不会获得报酬，这肯定增加了招募难度。

       在这种情况下，BMJ质疑这种方式真的能招募到患者吗？

       对此，试验的研究人员则表示，这些受试者有无私奉献的精神。

       后续分析似乎也佐证了这一观点，BMJ分析发现，ONSET/OFFSET的10个研究中心中有2个未招募到任何患者（RESPOND研究未公布各中心招募情况）。其他中心也反映招募困难。

       研究作者似乎有问题

       为此，BMJ试图采访15名以上阿斯利康试验研究者，以了解研究执行情况并核实试验记录，但多数人无法联系或拒绝受访。

       BMJ联系到的一名研究者是Tonny Nielsen，根据阿斯利康文件，他是RESPOND研究的合著者及丹麦主要研究者。但Nielsen在书面回复中表示：“我未参与RESPOND研究”，其两名同事也证实了这一说法，但他却被列为Circulation论文的作者。

       调查还发现，巴尔的摩研究中心的Alberto Yataco似乎从未成为研究作者，且无法联系到他。

       Circulation研究的多名列名作者似乎缺乏相关经验。除了名字出现在ONSET/OFFSET和RESPOND两项研究之外，论文作者中的Cordel Parris，Vance Wilson，Gary Ledley，Dharmendra Patel，Georges Sabe-Affaki等人均未出现在其他血小板功能研究中。

       培训标准是否统一

       一般而言，多中心研究通常能增强结果可信度，然而，血小板研究则不同。血小板研究的多中心性质增加了复杂性，需要专门的实验室培训。

       出于技术原因，血小板功能研究通常在单一中心进行。使用光学比浊法血小板聚集率检测需在采血后几小时内完成，因此必须在现场进行。

       从表面看，这是个简单检测，但它也是个很容易受影响的检测，极易受各种因素干扰，因此质量控制尤为重要——当整合多中心数据时更是如此。

       不同实验室的血小板聚集率检测方法可能不同。因此，对于这类研究，关键问题是——他们是否组织并培训各中心采用统一方法进行检测，以确保结果可靠性？

       BMJ的调查中并不能确认这一点成立。

       数据似乎不完整

       在调查PLATO研究存在的数据差异后，BMJ要求ONSET/OFFSET和RESPOND的研究者提供原始数据，但3名回应者均表示无数据可提供，称数据已被归档或销毁。

       即便如此，BMJ还是获得了提交给FDA的试验数据集，以及血小板检测仪制造商发送给FDA的文件。其中一封邮件显示，某台机器运抵研究中心的时间晚于数据记录时间。

       也就是说还没到研究中心了……这仪器里就有数据了？

       BMJ多次尝试联系研究者之一的Cordel Parris，以了解他的机器是如何“超前使用”的，但未成功。

       另一研究中心的机器供应商无记录，尽管存在其他设备分销商。制造商确向该中心供应了检测盒，但FDA记录显示，这些检测盒是在完成200多次检测后才运达的。同样属于“超前使用”。

       BMJ曾试图询问研究者之一的Robert Storey这些检测盒的来源，但在多次邮件往来后，他突然终止了沟通。

       好在BMJ还是找到了一部分数据的。部分机器被送回制造商维修时，内存中仍存有最近的血小板活性数据。BMJ获取了首席研究者Paul Gurbel实验室使用的机器读数后，发现超过60次读数（约占总数的四分之一）未出现在提交给FDA的ONSET/OFFSET或RESPOND数据集中，且这些未录入的血小板活性水平显著高于已发表数据。目前尚不清楚这些血液样本的来源，以及为何未纳入试验数据。此外，Gurbel实验室的机器未使用受试者编号这一关键标识进行记录。

       BMJ还发现，这项研究似乎在有意剔除一些数据。

       他们发现，在8个活跃研究中心中，有3个中心的工作人员似乎遗漏了最重要的基线检测——7例患者的基线血小板聚集率数据缺失，但随后却平均采集了11次血液样本。由于缺乏基线数据，这些患者的信息未被纳入分析，但额外采血的原因不明。

       而这些数据被故意剔除后就获得了剩余116例意向治疗人群。分析还发现，12名以上患者的基线血小板聚集率低于50%，这一数值低于非住院稳定患者的预期水平。其中部分患者在治疗后血小板聚集率显著上升，这对于抗血小板药物而言是不可能的效果，表明实验室检测可能存在错误。

       BMJ发现，这些不合理数据被纳入部分分析，但在主要终点分析（血小板聚集抑制率计算）中，这些数据通过未公开的调整方法被修改，从而掩盖了异常值。

       如果真的按照试验方法计算，那么其主要终点结果并没有达到统计学上的显著性意义，P值为0.157（通常认为P<0.05才具有统计学意义）。

       然而，研究者在后续的分析中，未经声明（即未在研究方案或公开报告中明确提及）地更改了主要终点的定义。这一变更使得原本不显著的结果（P=0.157）在重新分析后变得具有统计学意义，P值降低至0.005。最终，这一具有统计学意义的结果被发表在了Circulation这一心血管领域的高影响力期刊上。

       参考来源：

       BMJ 2024;387:q2550

       BMJ 2025;389:r1201

       注：本文不具有任何投资意见和医学建议