病理激活的免疫抑制性 中性粒细胞会削弱癌症免疫疗法的疗效。趋化因子受体 CXCR4 是造血和中性粒细胞生物学的核心调控因子，是一个颇具吸引力的癌症治疗靶点。

       该研究开发了一种新型 CXCR4 部分激活剂，其通过选择性靶向免疫抑制性的中性粒细胞和癌症驱动的粒细胞生成，改善癌症免疫疗法，显著提高了免疫检查点抑制剂在胃癌中的疗效。

       在这项最新研究中，研究团队将一种分泌型 CXCR4 部分激动剂——Trefoil Factor 2（TFF2）与小鼠血清白蛋白（MSA）融合，构建稳定性更强的 TFF2-MSA，并证明了 TFF2-MSA 与抗 PD-1 联合使用可抑制胃癌小鼠模型中的原发肿瘤生长和远端转移，并延长其生存期。

       利用组氨酸脱羧酶（Hdc）-GFP 转基因小鼠在体内追踪多形核髓源性抑制细胞（PMN-MDSC），研究团队发现，TFF2-MSA 选择性地减少了 Hdc-GFP⁺ CXCR4^high 免疫抑制性 中性粒细胞，从而增强了抗 PD-1 介导的 CD8⁺ T 细胞杀伤肿瘤的能力。重要的是，TFF2-MSA 能够抑制骨髓粒细胞生成，这与 CXCR4 拮抗剂不同，后者未能带来治疗益处。

       该研究还证实，在胃癌患者中，CXCR4⁺ LOX-1⁺ 低密度中性粒细胞水平升高与循环中 TFF2 水平降低相关。

       该研究的核心发现：

       · TFF2-MSA 是一种 CXCR4 部分激动剂，可使胃癌小鼠模型对抗 PD-1 治疗敏感；

       · TFF2-MSA 减少免疫抑制性 中性粒细胞和癌症驱动的粒细胞生成；

       · TFF2-MSA 联合抗 PD-1 治疗可诱导出强大的抗肿瘤 CD8⁺ T 细胞响应；

       · 胃癌患者中 TFF2 的减少与多形核髓源性抑制细胞（PMN-MDSC）增多相关。

       总的来说，该研究开发了一种新策略，该策略通过利用 CXCR4 部分激动作用，靶向免疫抑制性 中性粒细胞和粒细胞生成，恢复肿瘤对免疫检查点抑制剂的治疗敏感性。

       https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00256-9