胰腺导管腺癌（PDAC）是一种高度侵袭性的癌症，其特征在于 KRAS 基因的激活突变以及 TP53 基因的改变。TP53 错义突变会丧失其野生型的肿瘤抑制功能。

       2025 年 6 月 30 日，麻省理工学院的研究人员在 Immunity 期刊发表了题为：Mutant p53 exploits enhancers to elevate immunosuppressive chemokine expression and impair immune checkpoint inhibitors in pancreatic cancer 的研究论文。

       该研究表明，p53 中的一个常见突变--p53R172H，会占据免疫抑制性趋化因子（例如 Cxcl1）的增强子，从而刺激其表达，在胰腺导管腺癌（PDAC）中建立免疫抑制性的肿瘤微环境，并降低免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效。

       胰腺导管腺癌（PDAC）是癌症死亡的第三大原因，这主要是由于诊断过晚以及对现有疗法响应有限所致。预计到 2030 年，它将成为癌症相关死亡的第二大原因，这凸显了对新型治疗策略的迫切需求，一种能够带来立竿见影益处的方法是增强 PDAC 对现有治疗手段的敏感性，例如免疫检查点抑制剂（ICI）。尽管免疫检查点抑制剂在其他癌症治疗中取得了成功，但其对 PDAC 患者的疗效尚未显现。近期通过针对 DNA 修复蛋白、共刺激受体和免疫调节剂等其他因素来发挥免疫检查点抑制剂潜力的策略，在某些癌症治疗中已显示出希望。深入了解致癌事件如何塑造癌细胞内在基因程序以影响细胞外在特性并维持有利于肿瘤发生的肿瘤免疫微环境（TME），对于解锁这一治疗途径至关重要。

       约 90% 的 PDAC 存在 KRAS 激活突变，这表明其为肿瘤发生的起始事件；约 70% 的 PDAC 存在 TP53 肿瘤抑制基因的改变，这表明 p53 蛋白在守护基因组方面的作用被消除会加速恶性进展。大多数 p53 的改变是 DNA 结合域（DBD）中的错义突变，这会破坏对典型结合基序的识别。

       在人类癌症中，最常见的六种 p53 氨基酸残基突变大致可分为"接触"突变（R248 和 R273）或"结构"突变（R175、G245、R249 和 R282），分别基于 DNA 结合域（DBD）结合缺陷或结构变形。突变型 p53 通过功能丧失、对野生型 p53 功能的显性负效应抑制，或获得额外的功能增益效应而发挥促肿瘤发生作用。其中，后一类 p53 突变蛋白能够与转录因子及其他效应因子相互作用，从而增强相互作用伙伴的转录激活潜能。然而，相互作用伙伴、受影响的通路以及改变的基因程序具有很强的环境依赖性。

       在这项最新研究中，研究团队探索了 p53 错义突变是否具有潜在的功能增益（gain-of-function）致癌作用，以及它们对胰腺导管腺癌（PDAC）癌细胞内在基因表达和肿瘤免疫微环境（TME）的影响。

       研究团队发现，p53R172H 通过调控趋化因子基因（尤其是 Cxcl1）建立免疫抑制性的肿瘤微环境，并削弱了免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效，在肿瘤中减少 Cxcl1 的表达，能够促进 T 细胞浸润并抑制肿瘤生长。

       从机制上来说，p53R172H 占据了 Cxcl1 的远端增强子，并增强了 Cxcl1 的表达，这些增强子负责 Cxcl1 的表达，并且对其免疫抑制功能至关重要，NF-κB 则是 p53R172H 占据这些增强子所必需的关键辅助因子。

       该研究的核心发现：

•        突变型 p53（p53R172H）在胰腺导管腺癌中建立免疫抑制性肿瘤微环境；
•        敲除突变型 p53 可增强免疫检查点抑制剂的疗效；
•        突变型 p53 通过占据并激活 Cxcl1 远端增强子来驱动 Cxcl1 表达；
•        突变型 p53 依赖于 NF-κB 占据并激活 Cxcl1 远端增强子。

       这些研究结果表明，p53R172H 通过调控癌细胞特异性基因表达程序来促进肿瘤生长，这些程序塑造了肿瘤微环境，从而抑制了抗肿瘤免疫反应。具体而言，在胰腺导管腺癌（PDAC）小鼠模型中，敲除 p53R172H 的肿瘤表现出 T 细胞数量更少、髓源性抑制细胞（MDSC）浸润程度更高以及免疫检查点抑制剂（ICI）疗效降低。在分子水平上，p53R172H 主要通过调控趋化因子基因（尤其是 Cxcl1）来发挥其免疫抑制作用。p53R172H 与 Cxcl1 的远端增强子结合，并以依赖 NF-κB 的方式增强其表达。这种相互作用表明了一种更广泛的机制--突变型 p53 可能通过与增强子的同源结合蛋白相互作用来拉拢增强子，从而调控细胞内在基因表达，最终影响细胞外在特征。

       这项研究不仅阐明了 p53 的一种常见突变--p53R172H 促进免疫抑制的具体机制，还为 p53 错义突变及其与其他转录因子在癌症进展中的协同作用提供了更广泛的启示。

       论文链接：

       https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(25)00274-2