程序性坏死（Necroptosis），也叫坏死性凋亡，是一种有别于细胞凋亡的程序性细胞死亡方式，这是一种促炎性、裂解性细胞死亡，由 MLKL 蛋白执行。在各种炎症信号诱导细胞发生程序性坏死时，RIPK3 会使 MLKL 发生磷酸化，MLKL 从细胞质转移到质膜，导致膜破裂并释放损伤相关分子模式（DAMP）。

       2025 年 7 月 3 日，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院王晓东院士团队（丁璋诚博士为第一作者）在 Cell 子刊 Molecular Cell 上以封面论文形式发表了题为：MLKL activates the cGAS-STING pathway by releasing mitochondrial DNA upon necroptosis induction 的研究论文。

       该研究发现，MLKL 在诱导细胞程序性坏死时通过释放线粒体 DNA（mtDNA）激活 cGAS-STING 通路，从而导致干扰素β（Ifnb）表达上调，引发炎症，这一过程独立于细胞膜破裂。在程序性坏死介导的炎症性肠病（IBD）小鼠模型中，STING 抑制剂能加速肠道炎症消退。这项研究深化了我们对程序性坏死的理解，并对 IBD 治疗具有积极意义。

       众所周知，线粒体是细胞的能量工厂，但当其内外两层膜均遭破坏时，它们就会成为引发炎症的强大力量。在这个封面中，研究团队用汽水瓶作比喻来形象地展示这一转变。瓶子代表线粒体，而逸出的气泡则象征着线粒体 DNA（mtDNA）的释放--这是先天免疫的一个关键激活因素。一个标有"MLKL"的开瓶器形象地说明了 MLKL（一种程序性坏死效应蛋白）在使线粒体膜通透化方面的作用，就像开瓶器能释放密封汽水瓶中的压力一样，MLKL 会破坏线粒体的完整性，引发线粒体 DNA 泄漏和炎症信号转导。封面插画由 Mengli Shi 创作。

       在这项最新研究中，研究团队发现，磷酸化的 MLKL（pMLKL）也会转移到线粒体，并诱导一种微管依赖的线粒体 DNA（mtDNA）释放。释放的 mtDNA 激活了 cGAS-STING 通路，从而导致干扰素β（Ifnb）表达的上调。

       研究团队进一步发现，在一个由程序性坏死介导的炎症性肠病（IBD）小鼠模型中，干扰 cGAS-STING 通路可减轻炎症并促进肠道恢复。因此，MLKL 不仅通过释放损伤相关分子模式（DAMP）信号以非细胞自主的方式诱导炎症，还通过导致线粒体 DNA 泄漏到细胞质中以细胞自主的方式激活 cGAS-STING 通路，从而引发炎症。

       该研究的核心发现：

•        在程序性坏死过程中，pMLKL 会引发线粒体 DNA（mtDNA）的释放；
•        程序性坏死诱导 mtDNA-cGAS-STING 依赖的干扰素β（Ifnb）表达；
•        微管的完整性对于 mtDNA 释放至细胞质是必需的；
•        mtDNA-STING 信号轴驱动程序性坏死相关的肠道炎症。

       总的来说，这项研究表明，在程序性坏死过程中，磷酸化的 MLKL（pMLKL）除了破坏细胞膜外，还会导致线粒体膜破损并释放其中的 mtDNA，进而激活 cGAS-STING 通路，诱导干扰素β（Ifnb）表达。在程序性坏死介导的炎症性肠病（IBD）小鼠模型中，STING 抑制剂能加速肠道炎症消退。这项研究深化了我们对程序性坏死的理解，并对 IBD 治疗具有积极意义。

       论文链接：

       https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(25)00505-2