近日，由纽约大学坦登工程学院陈伟强教授领衔的科研团队，成功研发出一款革命性的微型装置——“白血病芯片”。这款与显微镜载玻片尺寸相当的芯片，首次实现了人体骨髓物理结构与功能性免疫系统的三维重构，为血液癌症治疗领域带来了突破性进展。该研究成果已发表于Nature Biomedical Engineering期刊，标志着免疫疗法临床前评估模式将迎来重大变革。

       这项新技术使科学家能实时观察免疫治疗药物在高度模拟人体环境中的抗癌作用机制。

       这项创新恰逢美国食品药品监督管理局（FDA）近日宣布逐步取消单克隆抗体等药物动物实验要求的政策节点。FDA同步发布全面路线图，旨在减少临床前安全性研究中的动物测试，而该芯片技术正是监管机构鼓励的新型替代检测方法典范。

       芯片构成

       这款白血病芯片通过精密的微流控技术，在体外重建了骨髓的三维结构，结构基于聚二甲基硅氧烷（PDMS）复制模塑技术，设计包含中央窦、髓腔和骨内膜的三维互联结构。

       研究团队将患者骨髓单核细胞、基质细胞（包括血管细胞、间充质干细胞等）以及白血病母细胞嵌入纤维蛋白水凝胶中，通过细胞自组装及生长因子诱导，形成可灌注的血管网络。

       值得关注的是，芯片内的骨髓基质细胞能够自主分泌胶原蛋白、纤连蛋白等细胞外基质成分，形成与人体高度相似的免疫生态位。

       单细胞RNA测序（scRNA-seq）显示，芯片培养9天后仍维持髓系（如CD14⁺单核细胞、CD68⁺巨噬细胞）和淋巴系（如CD8⁺、CD4⁺ T细胞）细胞的多样性，且血管网络完整。

       芯片用途：实时监测CAR-T

       首先在这项研究中得到应用的是CAR-T，研究人员在芯片中模拟抗CD19 CAR-T细胞治疗，并实时监测其动态行为。

       通过延时成像技术，科研人员首次在活体系统中清晰观测到CAR-T细胞治疗的全过程。

       他们跟踪了单个CAR-T细胞（DiD标记）在髓腔区域的迁移轨迹，发现其以1.213μm/min的平均速度主动巡逻，并在识别CD19⁺白血病细胞后减速形成免疫突触，释放穿孔素和颗粒酶B。CAR-T细胞与白血病细胞相互作用后，表面激活标志物CD25和CD69表达显著上调，并分泌干扰素-γ（IFNγ）、颗粒酶B等细胞毒性因子

       scRNA-seq显示，非CAR-T细胞（如Mock T，未被转导的T细胞）在芯片中亦被激活，这表明CAR-T治疗可能通过旁观者效应影响整体免疫环境。

       在模仿CAR-T治疗后，研究人员又借此机会对CAR-T耐药、复发等场景进行了模拟，并解析了CAR-T细胞与骨髓微环境的相互作用。

       例如耐药模型就采取了注入低剂量的CAR-T细胞（2500个）；

       复发模型则采取在白血病母细胞中混入5%或1%的CD19⁻克隆，CAR-T细胞清除CD19⁺细胞后，CD19⁻细胞因选择性压力而扩增。

       研究人员通过解析CAR-T与骨髓微环境相互作用后发现，当CAR-T细胞激活后，血管细胞上调细胞间黏附分子-1（ICAM-1），单核细胞增强HLA-DR表达，且MIP-1β等细胞因子分泌增加。

       scRNA-seq显示，骨髓基质细胞在CAR-T治疗中上调干扰素诱导跨膜蛋白（IFITM）家族成员及色氨酰-tRNA合成酶（TrpRS），提示基质细胞通过代谢和信号通路调控免疫反应

       评估更多CAR-T

       研究通过芯片评估了不同CAR设计、制备工艺及患者来源的CAR-T细胞功能。

       研究发现，第二代CD28ζ-CAR、ICOSζ-CAR和4-1BBζ-CAR均能在芯片中清除白血病，但4-1BBζ-CAR分泌更多IL-13（TH2型细胞因子），而CD28ζ-CAR和ICOSζ-CAR分泌更多IL-10。

       缩短体外培养时间（3天 vs. 9天）的CAR-T细胞（D3-CAR）在低剂量下疗效更优，且增殖能力和细胞因子分泌更强。

       而从患者细胞来源方面，4例患者（3例B-ALL，1例非B-ALL肺癌）的CAR-T细胞中，仅肺癌患者来源的PD145-CAR-T细胞在芯片中实现缓解，其细胞因子分泌指数显著。

       整合IL-18的4-1BBζ-CAR-IL18在芯片中表现出更强的细胞毒性及TH2型细胞因子分泌，尤其在低效患者来源CAR-T细胞中改善疗效。

       总结

       这款白血病芯片为CAR-T细胞疗法提供了革命性的临床前评估工具，突破了传统二维模型的局限，实现CAR-T细胞迁移、杀伤及与微环境互作的实时观测，还可以做到系统比较不同CAR设计、制备工艺及患者来源产品的疗效，支持治疗方案的个体化优化。

       未来该研究可能通过患者特异性芯片，为自体CAR-T细胞疗法建立体外筛选平台，完善全流程的个性化治疗方案。

       参考来源：

       Chao Ma et al, Bioengineered immunocompetent preclinical trial-on-chip tool enables screening of CAR T cell therapy for leukaemia, Nature Biomedical Engineering (2025). DOI: 10.1038/s41551-025-01428-2