在医药创新不断挑战生物学极限的今天，环肽类药物正赢得资本与技术平台的高度关注。这类分子兼具小分子的口服潜力与大分子的高亲和力特征，有望打通传统药物难以覆盖的靶点空间，特别是"不可成药"（undruggable）靶点，成为下一代成药模态的重要组成。

       一、环肽药物创造最新大单

       近日，Argenx宣布与Unnatural Products（以下简称UNP）达成一项高达15亿美元的合作协议，共同开发面向"不可成药"靶点的环肽药物。

       根据公告内容，此次合作将依托UNP的AI驱动合成环肽发现平台，针对Argenx所指定的一系列尚未披露的"不可成药"靶点，设计并筛选出具备高效力、高选择性、且具有口服潜力的候选环肽药物。

       UNP将负责从靶点到候选分子的前期发现流程，包括分子设计、合成、筛选和体内外验证，直至临床前开发门槛。Argenx则拥有选定资产、启动临床试验并主导商业化的后续推进权。

       尽管协议未披露具体的首付款金额与阶段性资金支持细节，但交易总额高达15亿美元，涵盖研究、开发、监管和商业化各阶段的里程碑付款，以及Argenx行使选择权时的附加支付。此外，UNP还将获得潜在产品上市后的销售分成，Argenx也将对其进行股权投资，体现出双方在战略与资本层面的深度捆绑。

       这一合作是迄今为止环肽领域金额最大的交易之一，充分说明Argenx对该技术模态商业化前景的高度认可。

       作为此次交易的技术核心方，UNP是全球首批实现合成环肽规模化、工程化、智能化开发的平台型企业之一。

       UNP的独特优势在于：

•        其平台整合了AI建模与药效预测、并行合成（parallel synthesis）与头尾环化工艺；
•        引入"direct-to-biology"策略，实现合成环节与生物筛选的快速联动；
•        强调环肽分子的药物化特性设计（如细胞穿透、稳定性、口服可及性）；
•        核心团队源自加州大学、Scripps等科研机构，在天然产物合成与机器学习方面具备领先经验。

       UNP曾在2024年初与默沙东达成一项金额达2.2亿美元的合作，用于开发肿瘤领域的挑战性靶点。此次与Argenx的合作金额则显著提高，合作深度也更广。

       Argenx在全球免疫学创新药领域已有成功经验，其核心产品Vyvgart（依维莫单抗）已在多国获批，用于治疗重症肌无力，并正在拓展至CIDP等多个适应症。

       此次联手UNP，是其"后Vyvgart时代"全球布局的重要战略动作：

•        在靶点层面，从FcRn等抗体靶向机制向细胞内、蛋白互作等"结构难度高"的空间进发；
•        在模态层面，从单一抗体机制拓展至新型小分子-大分子之间的环肽中间模态；
•        在研发结构上，采用外部平台+内部推进的组合模型，提高新靶点开发速度；
•        在资本结构上，使用"平台授权+股权投资+销售分成"的组合结构，实现风险分担与协同共赢。

       二、环肽的技术突破与产业化挑战

       尽管环肽的成药性优势已逐步被认可，但其广泛落地仍面临几个工程化挑战：

•        化学合成复杂，尤其是头尾闭环与空间构象控制；
•        稳定性与口服生物利用度难以兼顾；
•        高通量筛选流程尚未形成产业标准；
•        CMC开发与杂质谱控制要求高；

       而UNP的平台则正是瞄准这些环节的系统化解决方案，成为各大药企投资的关键理由。Merck将其称为"Goldilocks模态"，即结构大小刚好、可设计性强、结合力与穿透性兼备的新化学类别。

       Argenx这笔交易并非孤例，而是整个环肽产业趋势的一部分。近两年，环肽领域的代表性交易还包括表1中的案例。

       表1. 近期环肽交易（不完全统计）

       其中Argenx的交易金额最高，覆盖要素最全，显示出该领域平台属性的进一步成熟与行业内对其价值的重估。

       三、环肽药物模态的兴起

       从平台角度看，UNP是AI赋能合成生物技术在环肽开发上的成功实践。这笔15亿美元的合作，不仅会催生若干免疫疾病新疗法，也可能成为"环肽走进主流药物开发体系"的里程碑节点。

       随着生物医药研发步入深水区，传统药物模态面临多重困境--小分子药物虽具备良好的口服性和组织渗透性，但难以靶向复杂蛋白互作（protein-protein interactions, PPIs）；而抗体等大分子虽在特异性上表现优异，却受限于递送方式和细胞内靶点难以覆盖。如何在两者之间寻找一种既具有结构复杂性、又具备"药物样性"的中间模态，成为新药开发的一大命题。

       环肽正是在这一结构空隙中异军突起的关键模态。其闭环结构赋予其以下独特优势：

•        结构刚性 + 构象可控：环肽天然具备空间构象限制，能够在与目标蛋白结合时提供更高的亲和力和选择性，同时避免非特异性相互作用所导致的毒性问题。
•        可靶向"不可成药"靶点：许多蛋白互作面是扁平、宽广、无明显小分子结合口袋的结构，环肽因其分子大小介于小分子与抗体之间，能够更好地结合这类界面，实现对传统手段无法靶向区域的结合。
•        模拟天然产物，设计更灵活：自然界中已有众多环肽类活性物质（如环孢素、万古霉素等），为合成环肽提供了丰富的先导模板。如今的AI辅助设计与构象建模技术更使其在分子级别得以理性优化。
•        模态平衡：兼具"抗体+小分子"的优点：与抗体相比，环肽具备更小分子量、更低免疫原性、更高穿透能力；与小分子相比，环肽结构复杂性高，可实现更广的结合界面、更强的结合亲和力。通过修饰（如脂化、糖基化、PEG化等）及口服递送系统优化，环肽分子越来越具备临床所需的代谢稳定性、体内半衰期与组织分布特征。

       多重因素促成了环肽模态从实验室走向产业化：

•        技术平台：AI驱动合成、并行化学、多维生物筛选的系统集成；
•        成本因素：自动化合成与筛选平台大幅降低环肽研发成本；
•        投资热潮：Argenx、Merck、Boehringer 等巨头连续出手环肽平台；
•        临床先例：如MK-0616（默沙东）等药物进入III期，提供可商业化前景；

       环肽的兴起不是偶然，它不只是一个"补位者"，更可能成为新药发现下一个十年的主流模态之一，特别是在复杂疾病（癌症、自免、感染、罕见病）与结构挑战性靶点（如PPI、转录因子、核内通路）中，展现出不可替代的潜力。

       参考资料：

       Waldron, J. Argenx sings $1.5B pact to turn Unnatural Products' macrocyclic peptides to "undruggable" targets. Fierce Biotech. 01. 07. 2025.

       Waldron, J. Merck & Co. signs $220M macrocyclic peptide deal after hailing "next wave of drug discovery". Fierce Biotech. 23. 01. 2024.