近日，百利天恒全球首个双抗ADC III期临床达到主要终点，开启上市征程。双抗ADC正以前所未有的力度，将肿瘤治疗的未来油门一脚踏进现实。

       01

       全球首 款双抗ADC呼之欲出

       7月2日，百利天恒自主研发的全球首 创EGFR/HER3双抗ADC伦康依隆妥单抗（BL-B01D1），在治疗鼻咽癌的关键III期临床试验（BL-B01D1-303）中达到主要终点，成为全球首个完成III期研究的双抗ADC药物，正式叩响上市大门。

       BL-B01D1是基于拓扑异构酶抑制剂的EGFR/HER3双抗ADC，由 EGFR/HER3双抗和组织蛋白酶B可裂解连接子、TOP-1 抑制剂载荷 ED04组成, DAR 高达8，具备旁观者效应，能有效清除邻近的异质性肿瘤细胞。并且，能同时靶向肿瘤细胞上的 EGFR 同源二聚体及 EGFR/HER3 异源二聚体，从而提高靶向的精准度，产生更强、更持久的抗肿瘤作用（图1）。这种独特机制赋予其成为"广谱抗肿瘤方案"的潜力，为EGFR过度表达的多种实体瘤耐药患者提供了极具前景的新选择。

       图1.BL-B01D1 结构及作用机制

       此外，其优异的临床数据为其广阔前景提供了坚实支撑。在针对既往经PD-1/PD-L1治疗且至少两线化疗（含铂）失败的鼻咽癌患者的III期研究中，该随机对照试验成功达到客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）的主要终点。此前的I期数据也展现出强劲信号，24例鼻咽癌患者接受治疗后，ORR为45.8%，疾病控制率（DCR）为100%（图2）。

       图2.BL-B01D1I期临床数据

       与此同时，BL-B01D1的商业化进程正全速推进。截止2024年底，百利天恒在中国已围绕BL-B01D1布局了九项III期注册临床试验，覆盖非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）、乳腺癌、食管鳞癌等重大瘤种（图3）。其中，鼻咽癌和食管鳞癌适应症预计将于2025年下半年率先向NMPA提交NDA。

       图3.BL-B01D1 已开展九项 III 期临床

       值得关注的是，BL-B01D1巨大的全球市场价值已获得头部MNC认可。2023年12月，百利天恒与BMS达成潜在总金额高达84亿美元的重磅合作，共同推进BL-B01D1在美国等海外市场的开发和商业化。目前BMS已在海外启动联合K药或奥希替尼治疗多种实体瘤的I/II期研究，预计2025年将启动海外III期注册临床试验。

       02

       ADC-肿瘤基石药物

       ADC凭借其独特的"生物导 弹"设计，正快速崛起为肿瘤治疗的基石药物。其抗体、连接子、毒素三重结构通过抗原介导的内化作用精准释放毒素，诱发癌细胞凋亡，并利用"旁观者效应"杀伤邻近肿瘤细胞，大幅提升疗效的同时降低系统性毒性。这一机制已推动ADC在乳腺癌、尿路上皮癌、淋巴瘤等多个大瘤种中成为标准疗法。

       2024年全球ADC市场规模达130亿美元，预计以31.1%的年复合增长率攀升至2033年的1519亿美元.其中，肿瘤药物市场份额占比将从4.5%大幅提升至26.4%。中国市场增速更为显著，同期预计从2亿美元跃升至247亿美元，年复合增长率58.4%（图4）。

       图4.2018-2033 年全球 ADC 市场规模预测

       此外，当前ADC赛道呈现加速发展态势。由第一三共与阿斯利康联合开发的Enhertu，凭借其突破性疗效被视为行业回暖的关键驱动力，极大激发了全球研发热情，并推动多款 ADC 在各类肿瘤治疗中取得临床进展。截至目前，全球获批上市的 ADC 药物已达 19 款，其中 7 款用于血液肿瘤，12 款用于实体瘤（表1）。2024年6款"重磅炸弹"药物销售额均突破10亿美元，Enhertu单药年销售额达37.54亿美元，成为驱动该领域增长的核心引擎。

       表1.全球获批上市的19款ADC

       数据来源：公开资料整理

       资本的高度投入也为ADC的基石化进程注入持续动力。2023年至今全球ADC领域累计达成118笔交易，总价值超700亿美元。其中，中国创新力量尤为突出，自2023年以来近40款国产ADC成功出海，交易总额约300亿美元，其中百利天恒与BMS的合作创下单品交易纪录。2025年上半年，中国创新药出海交易额达484.48亿美元，ADC以9笔交易、累计潜在交易额172.72亿美元独占鳌头。

       03

       双抗 ADC进击之路

       ADC虽在肿瘤治疗领域大放异彩，其固有的临床挑战却不容忽视。实体瘤的高度异质性常使靶向单一抗原的ADC疗效受限；长期治疗压力更易诱发肿瘤细胞通过抗原下调、表位突变及旁路激活等途径产生耐药；而脱靶毒性与靶抗原内化抗性，则进一步削弱了药物的精准杀伤能力。

       在此背景下，双抗ADC应运而生。其利用双抗同时靶向肿瘤细胞上的两个抗原表位显著提升了对肿瘤细胞识别的特异性与亲和力，大幅降低脱靶及对正常组织的误伤风险；促进靶标受体的有效交联与聚集，显著加速内化进程，增强药物有效载荷的胞内递送效率；双靶点的协同作用更能有效规避因单一靶点表达下调诱发的耐药性，为克服治疗抵抗提供了新策略（图5）。

       图5.单抗ADC和双抗ADC的对比

       全球双抗ADC研发因技术复杂度与安全性门槛高而充满挑战，但国产双抗ADC全球进度领先。目前全球近20款在研双抗ADC中，百利天恒的BL-B01D1、康宁杰瑞的JSKN003及正大天晴的TQB2102凭借领先的研发进度，均已挺进III期临床。

       其中，JSKN003作为代表性产品，基于KN026双抗，通过糖基定点偶联技术连接拓扑异构酶I抑制剂，其设计优化带来了卓越的血清稳定性与强效旁观者杀伤效应，有效拓宽了治疗窗。该药已在中国和澳大利亚开展的临床研究中展现出良好的安全性，并在多线治疗失败的晚期实体瘤患者中观察到显著疗效，已获CDE突破性疗法认定。

       另外，正大天晴的TQB2102同样靶向HER2的ECD2及ECD4双表位，采用人源化双抗与拓扑异构酶I抑制剂偶联，DAR优化至5.8-6.0，降低毒性，增强抗肿瘤活性。目前该产品已进入III期临床阶段，其他多项关键研究也同步推进中。

       结语

       双抗ADC油门踩下的这一刻，癌细胞颤抖的倒计时已然启动。

       参考资料

       [1]http://www.baili-pharm.com/index.aspx

       [2]https://www.asco.org/

       [3]https://db.dxy.cn/v5/home

       [4]华泰证券研报、开源证券研报、国投证券研报，各种公开资料等