PROTAC是一种新兴的蛋白降解技术，通过招募细胞内的E3泛素连接酶来实现对目标蛋白的催化降解。这种技术在癌症治疗中展现出巨大潜力，因为它能够解决传统药物难以靶向的"不可成药"目标。然而，PROTAC的临床应用受到其系统性毒性、膜通透性差和生物利用度低等问题的限制。

       近日，ACS Omega期刊上公布了一篇名为"Prodrug Strategy for PROTACs: High Efficiency and Low Toxicity"的文章，系统地讨论了PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）前药策略的研究进展。

       文章标题

       该文章详细介绍了PROTAC的基本原理、面临的挑战以及多种刺激响应型PROTAC前药的设计和应用，旨在实现对目标蛋白的时空可控降解，以提高药物的靶向性和减少系统性毒性。

       PROTAC的临床应用受到其系统性毒性以及生物利用度欠佳的限制。为了解决这些问题，PROTAC前药应运而生，作为一种能够在特定目标组织中实现时空可控蛋白降解的策略。该方法利用多种刺激手段，包括光、酶以及免疫系统组分，来实现精准激活和局部作用。与此同时，为了提高成药性，人们还开发了一些用于递送PROTAC的系统，例如聚合物、偶联物、白蛋白和脂质体。总体而言，该文章讨论了PROTAC的激活方法和优化策略，下面就让我们一起来了解一下。

       光控PROTAC

       科学家们巧妙地设计了光控PROTAC，通过光解笼或光异构化基团，让PROTAC在特定时间和空间内被激活，从而实现对目标蛋白的精准降解。例如，Xue等人开发的光笼PROTAC（pc-PROTAC），在365nm紫外光的照射下，能够高效选择性地靶向降解BRD4蛋白。这种光控PROTAC不仅具有高稳定性，还能实现多功能治疗任务，为癌症治疗带来了新的希望。

       光控PROTAC（pc-PROTAC1和pc-PROTAC3）的化学结构及其在细胞和动物研究中的治疗效果

       近红外光激活的PROTAC

       然而，紫外光的组织穿透能力有限，难以用于深部肿瘤的治疗。为了解决这一问题，科学家们转向了近红外光。近红外光具有深组织穿透能力，能够更好地到达肿瘤部位。Wang等人开发的近红外光激活的纳米形式PROTAC（NAP），在近红外光的照射下，通过光动力疗法（PDT）和BRD4降解实现协同治疗。这种策略不仅提高了治疗效果，还减少了对正常组织的损伤。

       近红外光激活的纳米形式方PROTAC（NAP）的体外评估、制备和表征

       放射治疗触发的PROTAC

       放射治疗是癌症治疗的常用手段之一，其高能量的X射线能够精确地杀死癌细胞。科学家们巧妙地将放射治疗与PROTAC技术相结合，开发了放射治疗触发的PROTAC前药（RT-PROTAC）。这种前药在X射线的照射下被激活，能够特异性地降解肿瘤细胞中的BRD2/3/4蛋白。这种策略不仅提高了治疗的精准性，还减少了对正常组织的毒性。

       放射治疗触发的PROTAC（RT-PROTAC）的化学结构和细胞实验结果

       超声激活的PROTAC

       超声作为一种无创治疗手段，具有强大的组织穿透能力。科学家们利用超声激活的声敏剂产生活性氧（ROS），开发了超声激活的PROTAC前药。这种前药在超声的激活下，能够高效地降解目标蛋白，实现对肿瘤细胞的精准打击，同时减少对正常组织的损伤。例如，liu等人开发的NPCe6+PRO，在超声照射下，能够通过产生活性氧（ROS）恢复对BRD4的降解活性，并抑制肿瘤生长。

       超声激活的PROTAC（NPCe6+PRO）的化学结构和细胞实验结果

       酶响应型PROTAC

       肿瘤细胞的微环境与正常细胞存在显著差异，其中某些酶的过表达为PROTAC的激活提供了新的思路。例如，NTR（硝基还原酶）在肿瘤细胞中过表达，科学家们设计了NTR响应型PROTAC，通过NTR识别和还原硝基咪唑笼来恢复PROTAC活性。这种策略能够实现对肿瘤细胞的选择性降解，减少对正常细胞的毒性。

       NTR响应型PROTAC的化学结构

       生物正交激活的PROTAC

       生物正交反应是一种不会干扰生物体内正常生化过程的化学反应。科学家们利用这种反应开发了生物正交激活的PROTAC，通过特定的化学基团实现对PROTAC活性的精确控制。例如在与tetrazine反应后，BT-PROTAC能够恢复对BRD4的降解活性，并显著抑制肿瘤生长。这种策略不仅能够实现对目标蛋白的精准降解，还能够减少药物在体内的非特异性分布，提高治疗效果。

       生物正交激活的PROTAC（BT-PROTAC）的化学结构和细胞实验结果

       免疫调节型PROTAC

       免疫治疗是近年来癌症治疗的热门方向之一，通过激活人体自身的免疫系统来攻击癌细胞。科学家们开发了免疫调节型PROTAC，如针对SHP2的纳米PROTAC（NPRO），通过光动力疗法和SHP2降解实现协同抗肿瘤效果。例如在660nm光照射下，NPRO能够通过光动力疗法和SHP2降解诱导免疫反应，抑制肿瘤生长。这种策略不仅能够直接杀死癌细胞，还能够激活人体的免疫系统，增强免疫细胞对癌细胞的识别和攻击能力。

       免疫调节型纳米PROTAC（NPRO）的化学结构和细胞实验结果

       与不同配体结合的PROTAC

       为了进一步提高PROTAC的靶向性，科学家们将PROTAC与不同的配体结合，开发了一系列靶向性更强的PROTAC前药。例如，抗体-PROTAC偶联物能够特异性地靶向癌细胞表面的抗原，实现对癌细胞的选择性降解；叶酸偶联PROTAC则能够利用癌细胞对叶酸的高摄取能力，实现对癌细胞的精准靶向；核酸适配体-PROTAC偶联物则能够通过特异性结合癌细胞表面的蛋白质，实现对癌细胞的精准打击。

       抗体-PROTAC偶联物（Ab-PROTAC）的化学结构和作用机制

       叶酸偶联的PROTAC（FA-S2-MS4048）的化学结构

       核酸适配体-PROTAC偶联物（APC）的化学结构和细胞实验结果

       酶催化与光敏PROTAC联合治疗

       突破肿瘤异质性难题肿瘤内部存在着不同的细胞群体，包括对传统治疗耐药的癌症干细胞（CSCs）。为了克服这一难题，Gao等人设计了一种集成了ROS激活和缺氧响应的PROTAC纳米平台（PGDAT@N），在671nm激光照射下，PGDAT@N能够通过产生活性氧（ROS）和硝基还原酶催化反应，恢复对BRD4的降解活性，抑制肿瘤生长。

       用于区域限制性蛋白降解的PROTAC纳米平台（PGDAT@N）的化学结构和作用机制

       此外，光免疫代谢协同治疗也成为了研究的热点。Zhang等人开发的半导体聚合物纳米PROTAC（SPNpro），在近红外光照射下，不仅能够产生活性氧杀死肿瘤细胞，还能通过降解免疫抑制蛋白IDO，增强免疫细胞的活性。

       用于光免疫代谢协同治疗的半导体聚合物纳米PROTAC（SPNpro）的化学结构和作用机制

       高效递送系统

       尽管PROTAC具有巨大的潜力，但其高分子量和低溶解性限制了其在体内的分布和疗效。为此，科学家们开发了一系列高效的递送系统，如聚合物偶联的PROTAC前药平台。Zou等人基于PEG-b-PLGA二嵌段共聚物，开发了具有肿瘤靶向性的PROTAC前药纳米颗粒（RPG7 NPs），显著提高了药物的肿瘤积累和治疗效果。

       聚合物偶联的PROTAC前药纳米颗粒（RPG7 NPs）的化学结构和作用机制

       脂质体作为一种经典的药物递送系统，也因其优异的生物相容性和高载药量被应用于PROTAC的递送。Wang等人开发的脂质体PROTAC（Lip@inS3-TEG-VL-TK），通过靶向肿瘤干细胞中的STAT3蛋白，实现了对肿瘤的精准治疗。

       脂质体PROTAC（Lip@inS3-TEG-VL-TK）的化学结构和作用机制

       此外，自组装的affibody-PROTAC偶联物纳米药物（APCN）也为PROTAC的递送提供了新的思路。Li等人开发的基于ZHER2:342 affibody的APCN，能够在肿瘤微环境中快速释放活性PROTAC，实现对肿瘤细胞的高效降解。

       自组装的affibody-PROTAC偶联物纳米药物（APCN）的化学结构和作用机制

       白蛋白作为一种天然的药物载体，因其优异的生物相容性和在肿瘤组织中的积累特性，也被用于PROTAC的递送。Cho等人开发的白蛋白结合型PROTAC（Alb-ECMal-PROTAC），通过白蛋白的主动和被动靶向作用，显著提高了PROTAC在肿瘤组织中的积累和治疗效果。

       白蛋白结合型PROTAC（Alb-ECMal-PROTAC）的化学结构和作用机制

       结语

       该文为PROTAC前药的设计和应用提供了全面的概述，强调了通过多种刺激响应型策略来提高PROTAC的治疗效果和降低毒性的潜力。这些研究进展为开发新型、高效、低毒的癌症治疗药物提供了重要的理论基础和实践指导。