儿童交替性偏瘫（Alternating Hemiplegia of Childhood，AHC）是一种神经发育障碍，通常在出生后的前 18 个月内出现，表现为反复发作的阵发性症状，包括偏瘫（身体一侧瘫痪）、肌张力障碍（疼痛性不自主肌肉收缩）、异常眼球运动和癫痫发作，患者还会表现出非阵发性肌张力低下、发育迟缓以及智力障碍。AHC 极为罕见，据估计每 100 万人中仅有 1 例，目前尚无能够改变疾病进程的治疗方法。

       大约 70% 的 AHC 病例与 ATP1A3 基因的致病突变有关，该基因编码钠钾泵（Na+/K+-ATP酶）的 α3 亚基，其对神经元功能至关重要，功能异常会导致神经元过度兴奋或能量代谢失衡，引发发作性症状与神经发育缺陷。尽管已报道了 50 多种 AHC 相关 ATP1A3 致病突变，但 ATP1A3 的 D801N、E815K 和 G947R 这三种突变占 65% 以上，发生率分别为 36%、22%和 9%。

       之前的研究揭示了 AHC 相关 ATP1A3 突变的显性负效应致病机制（Dominant-Negative Disease Mechanism），即突变蛋白不仅自身功能丧失，还会干扰正常蛋白的功能，这种特殊的突变致病模式，阻碍了传统基因疗法的开发，例如，通过 AAV9 递送正确的 ATP1A3 基因，并没有改善 AHC 小鼠模型的临床相关行为缺陷，这强调了开发真正有效的 AHC 疗法的必要性。

       2025 年 7 月 21 日，Broad 研究所刘如谦团队在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：In vivo prime editing rescues alternating hemiplegia of childhood in mice 的研究论文。

       该研究是首次在动物体内利用先导编辑技术治疗神经系统障碍，该研究利用双 AAV 载体递送的先导编辑器，在两种儿童交替性偏瘫（AHC）小鼠模型中修复了两种最常见的 ATP1A3 基因突变类型，恢复了 Na+/K+ ATP 酶活性，显著改善了阵发性发作、运动缺陷和认知缺陷等临床表型，并显著延长了寿命。这些结果表明，先导编辑可作为儿童交替性偏瘫（AHC）的一种一次性治疗方法，也证明了先导编辑能够在体内修复神经系统障碍。

       论文通讯作者、先导编辑技术发明人刘如谦教授表示，这项研究是先导编辑技术的一个重要里程碑，也是团队在治疗性基因编辑领域最令人振奋的成果之一，它为将来修复许多长期以来被认为无法治疗的神经系统障碍打开了大门。

       儿童交替性偏瘫（AHC）是一种神经发育障碍，目前尚无改变疾病进程的治疗方法。编码的 Na+/K+ ATP 酶的 α3 亚基的 ATP1A3 基因突变，占 AHC 病例的约 70%。

       在这项最新研究中，研究团队使用碱基编辑（BE）和先导编辑（PE）技术在人类细胞以及两种 AHC 小鼠模型中修正了 ATP1A3 基因突变。

       首先，在经过基因工程改造的 HEK293T 细胞以及源自 AHC 患者的诱导多能干细胞（iPSC）中，研究团队开发的先导编辑和碱基编辑策略，能够高效地修正 5 种 ATP1A3 基因突变，效率达到了 43%-90%，这 5 种突变占据了 ATP1A3 相关的 AHC 病例的超过 65%。

       为了进一步探究基因编辑在体内是否能够减轻 AHC 病理，研究团队使用双 AAV 载体递送先导编辑器，对两种 AHC 小鼠模型进行治疗，这两种小鼠模型分别携带人类患者中最常见 ATP1A3 D801N 突变和 ATP1A3 E815K 突变。

       在小鼠模型出生当天（P0）通过脑室内（ICV）注射低于美国 FDA 批准的 AAV9 剂量的双 AAV 载体递送的先导编辑器，有效修正了 ATP1A3 D801N 突变和 ATP1A3 E815K 突变，在大脑皮层中，在 DNA 水平的修正率高达 48%，在 mRNA 水平的修正率高达 73%，从而恢复了大脑海马体中 Na+/K+ ATP 酶活性，改善了阵发性发作、运动缺陷和认知缺陷，并显著延长了 ATP1A3 D801N 突变小鼠的寿命。

       该研究的核心发现：

       先导编辑和碱基编辑可高效修正 AHC 患者细胞中的 ATP1A3 突变；

       AAV9 递送的先导编辑在小鼠体内恢复了 ATP1A3 序列和 ATP 酶功能；

       体内先导基因编辑还能显著改善 AHC 小鼠模型的行为表型并延长其寿命；

       先导编辑技术有望成为挽救神经障碍的一次性疗法。

       总的来说，这项研究表明了先导编辑可作为儿童交替性偏瘫（AHC）的一种一次性治疗方法，也证明了先导编辑能够在体内修复神经系统障碍。

       值得一提的是，论文作者中还包括 RARE Hope 的创始人 Nina Frost，她的女儿 Annabel 在 2 岁时被诊断出患有儿童交替性偏瘫（AHC），此后她创立了 RARE Hope，致力于推动 AHC 研究。Nina Frost 表示，这项研究不仅是 AHC 领域胜利，也是所有罕见神经系统障碍的胜利，更是扩大潜在患者群体可及性的突破性时刻。这是与患者相关、以患者为中心的研究典范，刘如谦团队将我们视为真正的合作伙伴。

       论文链接：

       https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00740-8