近日，Demetrios Braddock教授的团队发现他们可以使用ENPP1酶替代疗法来恢复小鼠的听力。

       2015年以来，Demetrios Braddock及其创立的公司Inozyme Pharma一直致力于开发ENPP1酶替代疗法INZ-701。而这款已经进入III期临床的药物，被认为是治疗ENPP1缺乏症的主要希望。

       这一疾病异常严重且罕见，多发于儿童，患儿因为缺乏ENPP1酶，而导致骨骼和血管矿化异常。临床表现为听力损失、骨骼畸形及发育迟缓，约半数患儿在出生后六个月内死亡。听力损失在患者中发生率高达75%。

       Demetrios Braddock早先的研究致力于使用INZ-701来拯救患儿的生命，现在该团队经过修改药物配方，使其能够靶向小鼠的骨骼。

       研究团队从小鼠5周龄（相当于人类青春期，此时患儿通常已出现听力损失）开始，每周注射一次新型骨靶向酶替代疗法，持续至17周龄。

       接受治疗的小鼠完全恢复了听力。研究人员进一步检查内耳骨骼发现，该疗法阻止了矿化异常的发生。

       Braddock希望这一发现不仅能惠及罕见遗传病患者，还能为其他原因（如衰老）导致的听力损失提供新思路。例如，年龄相关性听力损失有时也与矿化异常相关，类似疗法或可应用于这些病例。

       这对于ENPP1靶点的开发提供了更深刻的见解。近年来，ENPP1靶点这一冷门靶点开始受到一些国内外药企和科研机构的重视，本文将简单对此进行阐述。

       ENPP1是一种关键的跨膜糖蛋白，通过调节焦磷酸盐（PPi）水平和核苷酸代谢，在骨骼矿化、血管健康、胰岛素信号传导及免疫调节中发挥核心作用。ENPP1可以通过水解ATP等核苷酸三磷酸生成PPi，PPi结合到新生的羟基磷灰石晶体上，阻止骨骼和血管的异常钙化。

       相应的，ENPP1的缺乏则导致PPi水平下降，羟基磷灰石晶体在血管中层异常沉积，引发广泛性动脉钙化。而PPi是骨骼和血管矿化的天然抑制剂，其缺乏使血管壁失去保护，钙盐沉积于弹性纤维层，导致血管僵硬、狭窄甚至破裂。

       新生儿即便活下来，也会面临动脉粥样硬化、心肌病、肾功能衰竭等长期并发症。

       另外，ENPP1缺乏导致PPi减少，骨骼矿化不足，同时影响成纤维细胞生长因子23（FGF23）代谢，引发低磷血症和佝偻病。这导致部分患儿伴发低磷性佝偻病（ARHR2）。患者骨骼佝偻病（鸡胸、O型腿）、骨痛、骨折风险增加。

       而患者的生活质量也会因为不同区域的骨骼受到影响而下降。

       例如，有一部分患者由于内耳听小骨（如锤骨、砧骨）矿化异常，会导致传导性或感音神经性听力损失，约75%患者受累。在牙齿中，由于牙釉质矿化不全，一些患者会易龋齿。患者还可能出现钙化性皮肤结节，常见于肘部、膝关节。

       而ENPP1过高则和肿瘤相关，这也是目前缺乏症之外的主要开发适应症。

       在肿瘤中，由于ENPP1水解cGAMP（由cGAS产生），抑制STING通路激活，减少I型干扰素（IFN-I）分泌，从而削弱树突状细胞（DC）和T细胞的抗肿瘤免疫。另外，ENPP1水解ATP生成AMP，后者经CD73转化为腺苷，腺苷通过A2A受体抑制免疫细胞活性，促进肿瘤免疫耐受。

图：PNAS (2023) 120 (52) e2313693120 ; Cancer Discov (2021) 11 (5): 1212–1227.

       Mavupharm在2020年开发了一款MAVU-104，该公司被艾伯维收购后这一管线似乎未见下文。

       Riboscience公司打算利用这一特性开发一款口服ENPP1抑制剂RBS 2418，目前正在与K药开展联合I期临床。

       征祥医药开发了一款ENPP1小分子抑制剂ZX-8177，目前已在国内获批临床。

       英矽智能开发了一款ENPP1小分子抑制剂ISM5939，目前已经获批IND。

       Stingray Therapeutics开发了一款ENPP1小分子抑制剂SR-8541A，目前处于I期临床。

       Txinno Bioscience开发了一款ENPP1小分子抑制剂TXN-10128，目前处于I期临床。

       上海交通大学张翱教授团队和中国科学院上海药物研究所蒙凌华教授团队开发了一款ENPP1抑制剂。上海药物研究所郑明月团队也开发了一款ENPP1抑制剂。

       参考来源：

       https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c03207

       https://insilico.com/pipeline_target_enpp1

       https://academic.oup.com/jbmr/advance-article-abstract/doi/10.1093/jbmr/zjaf082/8160135

       https://aacrjournals.org/cancerres/article/84/7_Supplement/CT161/742726/Abstract-CT161-First-in-human-study-of-ENPP1

       http://www.eng.txinno.com/

       https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01634

       车晓瑜,秦晓颖,陈彦,等.ENPP1在肿瘤中的作用及其抑制剂的研究进展[J].中国药理学通报,2024,40(10):1830-1836.