铁死亡（Ferroptosis）是一种由铁依赖性磷脂过氧化驱动的代谢性细胞死亡过程，与包括癌症在内的多种病理状况有关。尽管诸如葡萄糖、脂质和多种氨基酸等代谢因素已被证实能够调控铁死亡，但作为另一个基本代谢成分的氧气在铁死亡中的作用，尚未被阐明。

       2025 年 7 月 24?日，纪念斯隆-凯特琳癌症中心姜学军教授团队在 Cell 子刊Molecular Cell上发表了题为：HIF-Independent Oxygen Sensing Via KDM6A Regulates Ferroptosis的研究论文。

       该研究首次发现，缺氧通过抑制组蛋白去甲基化酶KDM6A活性，以缺氧诱导因子（HIF）非依赖的方式抑制铁死亡。该研究明确了 KDM6A 作为非经典氧感应器在铁死亡过程中的功能，揭示了缺氧对铁死亡的调控路径不依赖于传统的 PHD-HIF 通路，在机制上具有突破性意义。

       在这项最新研究中，研究团队发现，适应低氧环境的细胞对铁死亡具有显著的抗性，而且这种抗性与脯氨酰羟化酶（PHD）和缺氧诱导因子（HIF）转录因子介导的经典氧感知通路无关。

       相反，缺氧通过抑制KDM6A（一种肿瘤抑制因子和氧依赖性组蛋白去甲基化酶）来抑制铁死亡，导致其转录靶点（包括脂质代谢酶 ACSL4 和 ETNK1）的表达降低，从而将细胞磷脂谱重塑为铁死亡抵抗状态。

       与癌症相关的是，对致癌组蛋白甲基转移酶 EZH2 进行药理学抑制（EZH2 与 KDM6A 的活性相对立），恢复了携带 KDM6A 突变的膀胱肿瘤异种移植组织对铁死亡的敏感性。

       该研究的核心发现：长期缺氧可通过缺氧诱导因子（HIF）非依赖的方式抑制铁死亡；缺氧通过抑制 KDM6A 重塑磷脂组以抵御铁死亡；KDM6A 肿瘤抑制因子缺失在膀胱癌中常见，会导致铁死亡抵抗；EZH2 抑制可恢复 KDM6A 突变膀胱癌的铁死亡敏感性。

       论文链接：https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(25)00580-5