8月1日，乐普生物宣布与Excalipoin  Caymant签订协议，双方就前者两项临床前T细胞衔接器（TCE）资产的知识产权达成合作，Excalipoint将获得这两项产品在全球范围内开发及商业化目标产品的独家权利。

       乐普生物将收到1000万美元现金首付款；以及获得Excalipoint Cayman扩大后股本的10%普通股，还有总计最高8.475亿美元的开发及商业化里程碑现金付款和销售分成等。

       本次交易涉及的两款临床前资产是乐普生物开发的新一代TCE分子：CTM012和CTM013。两款产品针对的具体靶点并未披露。

       此次交易可以说是乐普生物通过全球化战略实现管线及技术潜力的重要举措。借此机会，我们一睹乐普生物是如何一步步完成蜕变的。

       以PD-1单抗为基石，打造梯度产品矩阵

       乐普生物于2018年1月成立，是一家立足中国、面向全球的聚焦于肿瘤治疗领域的创新型生物制药企业。2022年，乐普生物的PD-1抗体普特利单抗（商品名：普佑恒）在国内获批，用于MSI-H/dMMR 黑色素瘤和其他实体瘤治疗，成为公司进入创新成果收获期的标志。

       随着普特利单抗上市，乐普生物开始在国内自主组建营销团队，并以这个团队为基础，逐步实现从PD-1到ADC到未来的协同和销售。至今普特利单抗仍是乐普生物业绩的主要来源。2024年，普特利单抗的销售额突破3亿元，与2023年相比，增长3倍。

       除了为公司提供现金流外，PD-1单抗另一个关键作用就是和公司ADC产品联用。乐普生物在ADC领域具有多年积蓄。

       公司的新型ADC研发平台Hi-TOPi 对于ADC各个部分如抗体、Linker和Payload等都进行了优化，有能力筛选出对目标靶点亲和力更强、内吞更快的抗体；以及在血液循环中高度稳定并在肿瘤细胞中高效释放的Linker；而且Payload为新型TOP1抑制剂，具有更高的活性，因其并非Pgp（P-糖蛋白）的底物，因此具有克服耐药性的潜力。

       基于该新型平台，乐普生物推出了多款具有差异化竞争优势的ADC分子。这些分子大致分为三个梯队，如第一梯队的MRG003、CMG901、MRG004A靶向的都是成熟靶点。

       MRG003是公司自研的靶向EGFR的ADC药物，由全人源EGFR特异性 IgG1 抗体、细胞毒药物甲基澳瑞他汀E（MMAE）通过可裂解的Linker偶联而成，MRG003 在多个癌种的治疗中展现出了卓越的疗效。针对鼻咽癌，MRG003已经在国内上市审核阶段，有望成为中国首 款获批的EGFR ADC药物。同时，MRG003用于复发性/转移性鼻咽癌的适应症获FDA授予的突破性疗法认证。

       CMG901靶向的是CLDN18.2，由乐普生物与康诺亚共同开发。2023年2月，CMG901的全球权益被授权给阿斯利康，乐普将获得6300万美元的预付款和超过11亿美元的潜在额外研发和销售相关的里程碑付款等，为公司的研发工作提供了及时且充足的资金支持。

       MRG004A是一款靶向组织因子（TF ）的ADC产品，具有BIC潜力。由于这一梯队产品潜力巨大，公司会优先考虑跟MNC合作。

       第二梯队ADC即靶向HER2、CD20这些靶点或者适应症竞争更激烈的产品，如公司的MRG002是一种靶向HER2的ADC，适应症为针对HER2高表达的乳腺癌、尿路上皮癌及胃癌/胃食管结合部癌等；MRG001是一种CD20靶向ADC，针对利妥昔单抗原发性或获得性耐药的B细胞非霍奇金淋巴瘤患者。

       对于这类产品，公司计划选择中型Biotech进行合作出海。再比如该梯队靶向CDH17（钙黏蛋白17）的ADCMRG007，今年1月，ArriVent BioPharma和乐普生物合作，获得ADCMRG007在大中华区以外地区开发、制造和商业化的全球独家许可。乐普生物获得4700万美元的首付款，以及最高达11.6亿美元的开发、注册和销售等里程碑付款。

       另外在目前流行的“PD-1/PD-L1+ADC”新治疗模式中，乐普生物开展了MRG002/MRG003联合普特利单抗等研究，并取得不错的初步成果。

       手握TCE平台，孵化高潜力分子

       乐普生物的新一代T细胞衔接器（TCE）平台TOPAbody，可以在特异性肿瘤相关抗原存在的情况下，同时启动TCR信号和4-1BB介导的共刺激途径，改善实体瘤微环境对于T细胞的活性限制，以释放T细胞的全部潜能，

       此次交易的CTM012和CTM013便是在该平台基础上设计出来的，CTM012已申报IND。

       基于该平台开发出的TCE三抗CTM012（DLL3/CD3/4-1BB），具有严格的肿瘤抗原依赖性，有效抑制免疫“冷肿瘤”，拥有宽治疗窗、安全性高的特点，即将进行中美IND申报，有望在实体瘤领域取得突破。

       前瞻性布局溶瘤病毒，抓住下一个大趋势

       溶瘤病毒疗法，是一种利用基因工程改造的病毒选择性感染并杀死癌细胞的创新疗法。与传统治疗手段不同，溶瘤病毒不仅能够直接杀伤肿瘤细胞，还能巧妙地激活机体自身的免疫系统，产生“原位疫苗效应”和“远端效应”，为全身性抗肿瘤免疫提供了新路径。

       乐普生物通过引进CG Oncology的CG0070进入该赛道。CG0070是一款经过改造后的腺病毒溶瘤病毒，可以选择性地在Rb调控缺陷的肿瘤细胞内复制，最终裂解肿瘤细胞，进而释放肿瘤抗原以及GM-CSF，通过双重杀瘤作用可以将抗肿瘤活性最大化。

       在今年4月举行的美国泌尿外科学会（AUA）年会上，CG Oncology公布了CG0070单药治疗非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）III期临床BOND-3的最新数据。

       在105名卡介苗治疗无效的NMIBC患者中，经CG0070治疗后，有79人完全缓解，1年无膀胱切除生存率和无进展生存率分别达到92.4%和96.7%。受此消息影响，CG Oncology当天股价大涨25%，乐普生物当日股价也迎来大涨。

       CG0070已于2025年1月获CDE授予BTD。中国I期爬坡已完成入组。另外CG0070还可与乐普生物的普特利单抗形成互补，联合治疗NMIBC进一步提升疗效。

       乐普生物从成立之初就瞄准肿瘤免疫治疗，公司围绕PD-1、ADC、TCE、溶瘤病毒布局了阶梯式管线矩阵。随着研发管线的全面开花，超预期的BD不断实现，乐普生物正在迎来蓄力之后的爆发期，后续值得期待。

       参考来源：

       1.https://www.lepubiopharma.com/new/218.html.

       2.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/3103.

       3.太平洋证券，乐普生物官网