癌症是全世界范围内死亡的最主要原因之一。尽管癌症治疗手段不断进步，但癌症转移和复发仍是癌症治疗的主要障碍，导致了超过 90% 的癌症相关死亡。特别是乳腺癌、黑色素瘤和肝癌等实体瘤向肺部的转移。

       最近，CAR-T 细胞疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得了巨大成功，这促使了其在实体瘤治疗中的持续试验。然而，CAR-T 细胞疗法在实体瘤中的应用仍面临细胞毒性高和肿瘤浸润不足等挑战。因此，迫切需要新的治疗策略来改善肺转移的癌症患者的治疗效果。

       2025 年 8 月 4 日，中山大学附属第五医院黄曦团队在 Nature 子刊 Nature Communications 上发表了题为：Lung metastasis and recurrence is mitigated by CAR macrophages, in-situ-generated from mRNA delivered by small extracellular vesicles 的研究论文。

       该研究通过小细胞外囊泡（sEV）递送的 mRNA 在体内原位生成的嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M），可减轻癌症的肺转移，并防止复发。

       癌症转移和复发仍是癌症相关死亡的主要原因，而肺部是主要的癌症转移部位。

       嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）疗法因其卓越的肿瘤浸润能力和抗原特异性吞噬能力，以及作为专业抗原呈递细胞的特性，成为癌症治疗的极具前景的候选者。

       然而，CAR-M 细胞疗法面临着诸如生产制造工艺复杂、静脉给药后主要在肝脏蓄积等挑战，这大大限制了其更广泛的应用。

       在这项最新研究中，研究团队开发一种可吸入的工程化小细胞外囊泡（sEV），其内包含了间皮素特异性 CAR mRNA（CAR^mRNA@aCD206 sEV），用于在体内原位生成嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）。这些小细胞外囊泡（sEV）表面整合了抗 CD206 单链可变片段（scFv），以靶向表达 CD206 的免疫抑制性巨噬细胞（M2 表型巨噬细胞）。

       小鼠模型的实验结果表明，吸入的 CAR^mRNA@aCD206 sEV 能够积聚在肺部组织中，并将 CAR mRNA 特异性递送至巨噬细胞，从而促进体内原位生成 CAR-M 细胞。在癌症肺转移模型中，吸入式 CAR^mRNA@aCD206 sEV 能够有效抑制肿瘤生长，并激发长期记忆免疫以防止肿瘤复发。

       总的来说，该研究开发的工程化 sEV 递送平台能够将 CAR mRNA 选择性递送至肺部组织中的巨噬细胞，为通过原位生成 CAR-M 细胞以有效对抗癌症肺转移和复发提供了一种有前景的免疫治疗新策略。

       论文链接：

       https://www.nature.com/articles/s41467-025-62506-2