1.引言

       流感疫苗的发展始终以技术革新为核心，从早期的全病毒、裂解病毒疫苗，逐步演进至纯化的"亚单位"疫苗，生产工艺也从传统鸡胚培养迈向细胞培养及重组蛋白技术。这一进程的核心驱动力，是对疫苗效力、安全性及生产效率的持续追求 -- 尤其在应对流感病毒快速变异、全球供应波动等挑战时，技术创新的重要性愈发凸显。

       鸡胚"亚单位"流感疫苗（如 Agriflu 和 Fluvirin）曾在美国流感防控中占据重要地位：Fluvirin 于1988 年获批，是长期存在的疫苗选择；Agriflu于2009 年获批，属于较新产品。二者均以纯化抗原（血凝素和神经氨酸酶）为核心，在公共卫生预防中发挥过关键作用。

       本文旨在剖析这两种疫苗退出美国市场的深层原因。尽管它们均获美国食品药品监督管理局（FDA）批准并曾广泛使用，但其退市是科学技术进步、市场需求变化、制造商战略调整、监管偏好演变及历史事件影响等多重因素共同作用的结果。这一现象不仅是孤立的商业决策，更揭示了疫苗行业的系统性变革 -- 在技术进步与公共卫生需求推动下，旧有生产平台正被新技术取代。

       2.美国市场流感疫苗概况

       当前美国市场的流感疫苗可分为多种类型，具体如下表所示。其中，四价灭活疫苗（IIV4）覆盖 2 种 A 型（H1N1、H3N2）和 2 种 B 型病毒，是季节性接种的核心选择，美国目前无鸡胚"亚单位"流感疫苗在售，其中相对鸡胚作为生产基质的裂解疫苗（第二代流感疫苗），以MDCK细胞为基质的细胞流感疫苗，和以昆虫细胞为基质的重组HA亚单位疫苗，被产业界和学术界认为最有希望问鼎"第三代"流感疫苗。

       表：2023-2024 年美国市场可用流感疫苗

       3.流感疫苗生产技术的发展趋势与市场偏好

       流感疫苗生产技术的演进中，鸡胚培养与细胞培养是两大核心方式，二者特性差异显著，且市场偏好已逐渐向后者倾斜。

       鸡胚培养与细胞培养疫苗的核心差异

       鸡胚培养：将流感病毒接种于受精鸡胚尿囊腔繁殖，作为传统方法已沿用 70 余年。其局限性在于依赖鸡蛋供应，可能因鸡蛋蛋白残留引发过敏风险，且生产周期受病毒适应性、鸡蛋质量波动影响较大。

       细胞培养：利用哺乳动物细胞系（如 Madin Darby Canine Kidney，MDCK 细胞）繁殖病毒，是更现代的技术。其优势包括：完全摆脱鸡蛋依赖（如 Flucelvax 明确标注 "不含鸡蛋蛋白"），消除过敏风险；生产周期更短、灵活性更高，能快速响应突发疫情或病毒变异；可减少因鸡胚适应性导致的抗原漂移，理论上抗原匹配度更优，疫苗效力更稳定。

       "亚单位"疫苗的定位与市场竞争力

       Agriflu 和 Fluvirin均为无佐剂鸡胚"亚单位"疫苗，通过纯化表面抗原降低反应原性。但在市场偏好转向"高免疫原性（高剂量/佐剂）、鼻腔喷雾给药或非鸡胚（细胞/重组）产品" 的背景下，二者逐渐失去竞争力：

•        其免疫原性数据显示，老年人群的抗体反应普遍低于年轻成人（这一特征虽常见于多种疫苗，但在追求 "更强保护" 的市场中成为短板）；

•        鸡胚依赖性使其无法规避鸡蛋供应波动、过敏风险等固有局限，与细胞培养疫苗的差异化劣势日益凸显。

       4.Agriflu 在美国市场的退出分析

       Agriflu 由 Seqirus公司生产，2009 年获批，为三价鸡胚亚单位疫苗，适用于 18 岁及以上人群，通过鸡胚繁殖、甲醛灭活及抗原纯化生产。其退出美国市场是多重因素叠加的结果。

       4.1 市场定位与竞争力不足

       美国市场对"高免疫原性"产品的偏好明确，而Agriflu作为"无佐剂鸡胚疫苗"，存在天然短板：

       说明书明确提及"老年人群抗体反应低于成人"，在以老年人为重点防护对象的市场中，这一特征削弱了其竞争力；

       与细胞培养疫苗（如Flucelvax）相比，缺乏"无鸡蛋过敏风险""生产灵活" 等优势，难以形成差异化竞争。

       4.2 商业战略与产能调整

       Seqirus 的母公司（CSL）在整合诺华疫苗业务后，采取"优先向高回报、采购渠道强的市场分配产能"的战略。由于Agriflu在美国"销量预测不足"，公司理性选择将资源转向利润更高的细胞培养疫苗产品线，最终决定停止分销。

       4.3 监管与声誉事件的影响

       2012-2014 年，诺华/Seqirus 的生产批次曾出现质量警示，叠加"Fluad-Italy 事件"（虽未证实疫苗直接导致严重不良反应），短期影响了公众信心与接种率，增加了市场不确定性。这种声誉风险进一步放大了厂商对"低销量市场"的退出意愿，成为压垮 Agriflu 的最后一根稻草。

       5.Fluvirin 的停售与生产重心转移

       Fluvirin 由 Seqirus 生产，1988 年获批，为三价鸡胚亚单位疫苗，适用于 4 岁及以上人群，其生产流程与 Agriflu 类似。它在 Agriflu 停售后不久退出市场，核心原因是 Seqirus 的战略转型。

       5.1 制造商的技术路线切换

       Seqirus 明确将重心转向"细胞基质流感疫苗"，这一转型通过两款产品落地：2012 年获批的 Flucelvax（细胞培养三价疫苗）和 2016 年获批的 Flucelvax Quadrivalent（细胞培养四价疫苗）。二者均使用 MDCK 细胞生产，且持续更新病毒株（说明书修订日期显示其仍为未来季节做准备），标志着公司彻底放弃鸡胚"亚单位"平台。

       5.2 监管支持与技术优势

       监管偏好：FDA 等机构积极鼓励细胞培养技术，因其能提升安全性（无鸡蛋过敏）和大流行应对速度，与公共卫生目标高度契合。

       产品优势：Flucelvax 在成人免疫原性上不劣于Agriflu，Flucelvax Quadrivalent 对某些 B 型流感毒株的免疫反应甚至优于其他四价疫苗。这意味着细胞基疫苗不仅是替代品，更是 "更优选择"。

       6.推动市场转变的关键因素

       鸡胚"亚单位"流感疫苗的退市，是市场、技术、监管与商业决策共同作用的结果。

       免疫原性与临床需求升级

       市场对 "更强免疫反应" 的追求推动疫苗技术迭代：高剂量、佐剂疫苗或细胞基疫苗能为脆弱人群提供更优保护，而 Agriflu、Fluvirin 等无佐剂鸡胚"亚单位"疫苗因免疫原性相对较低，难以满足临床需求，逐步被淘汰。

       监管引导技术方向

       监管机构通过明确偏好细胞培养技术，为厂商提供了研发激励：细胞基质疫苗在安全性（无鸡蛋过敏）、生产灵活性（快速响应大流行）上的优势，与监管层的公共卫生目标一致，加速了旧技术的退出。

       商业可行性的权衡

       对 Seqirus 而言，维持鸡胚疫苗的成本（包括菌株更新、营销、应对监管风险）已超过预期回报，而细胞基疫苗市场需求更高、利润空间更大。因此，资源向新技术倾斜是必然的商业选择。

       7.结论

       Agriflu 和 Fluvirin 退出美国市场，是市场偏好转向 "高免疫原性"、制造商战略转型（聚焦细胞基技术）、监管支持新技术及历史声誉事件等因素共同作用的结果。

       这一趋势预示着美国流感疫苗市场的未来方向：细胞培养及重组疫苗将成为主导，因其在生产灵活性、过敏风险控制、抗原匹配度上的固有优势。

       此案例揭示了疫苗行业的核心逻辑：真正的创新技术优势若与监管支持、商业战略结合，能快速取代旧有产品。

       附表

       表1：Agriflu 与 Fluvirin 关键特征对比

       表2：鸡胚培养与细胞培养疫苗生产对比

       表3：美国流感疫苗市场关键事件时间线