三级淋巴结构（TLS）成为抗肿瘤免疫反应和临床结局的关键决定因素。然而，其在肝细胞癌（HCC）中的临床意义及形成机制，目前仍不清楚。

       2025 年 8 月 15 日，中山大学肿瘤防治中心郑利民教授、韦玮主任医师、郭荣平主任医师等在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：Enhanced formation of tertiary lymphoid structures shapes the anti-tumor microenvironment in hepatocellular carcinoma after FOLFOX-HAIC therapy 的研究论文。

       该研究表明，FOLFOX-HAIC 治疗后三级淋巴结构（TLS）的增强形成，塑造了肝细胞癌（HCC）的抗肿瘤微环境。

       肝细胞癌（HCC）是全世界范围内常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的第三大原因。晚期肝细胞癌通常预后不良且治疗选择有限。

       近期研究表明，FOLFOX-HAIC 治疗方案可显著提高肝细胞癌的生存率，疾病缓解率在 25%-46% 之间，该方案是将高剂量的 FOLFOX（奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶）直接输注到肝肿瘤的肝动脉灌注化疗（HAIC）。此外，当 HAIC 与免疫治疗和/或靶向激酶抑制剂联合使用时，其疗效可进一步提高，这凸显了其对晚期肝细胞癌的潜在抗肿瘤活性。

       在这项最新研究中，研究团队证明了 FOLFOX-HAIC 疗法可显著促进肝细胞癌（HCC）组织中三级淋巴结构（TLS）的形成，这与患者的治疗效果改善以及无进展生存期延长相关。

       从机制上来说，肝动脉灌注化疗（HAIC）诱导了表达淋巴毒素-β（LTβ）的中央记忆 T 细胞（TCM）样 CD4+ T 细胞，这些细胞通过 LTβ-LTβR 信号轴激活 MMP2+ 成纤维细胞和 FOLR2+ CCL4+ 巨噬细胞，从而驱动三级淋巴结构（TLS）的形成。此外，CXCL12-CXCR4 信号轴在将这些细胞招募至经过肝动脉灌注化疗（HAIC）处理的肿瘤中发挥着关键的中介作用，从而促进三级淋巴结构（TLS）的形成，并增强抗肿瘤免疫反应。

       该研究的核心发现：

•        肿瘤内三级淋巴结构（TLS）可预测经肝动脉灌注化疗（HAIC）的肝细胞癌患者的更好的疗效和预后；

•        TCM 样 CD4+ T 细胞、成纤维细胞和巨噬细胞相互协作诱导三级淋巴结构形成；

•        CXCL12-CXCR4 信号轴在肿瘤内三级淋巴结构的发育中发挥着关键的趋化作用。

       总的来说，这些发现突显了肿瘤浸润淋巴细胞在肝动脉灌注化疗诱导的抗肿瘤免疫中的关键作用，以及它们作为可靠预后生物标志物的重要性，为优化肝细胞癌患者的临床结局提供了潜在的治疗靶点。

       论文链接：

       https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00371-4