乳酸（lactic acid，LA）是肿瘤微环境（TME）中最丰富的代谢产物之一。肿瘤微环境中积累的乳酸，同时通过损害CD8⁺ T 细胞的细胞毒性作用和促进调节性 T 细胞（T_reg）的免疫抑制功能，建立双重免疫抑制屏障，来促进肿瘤生长，增强肿瘤免疫逃逸，但其潜在机制目前仍不十分清楚。

       2025 年 8 月 22 日，上海交通大学医学院童雪梅教授、复旦大学基础医学院青年研究员卢颖、上海交通大学医学院李斌教授、上海交通大学医学院附属第九人民医院贾仁兵主任医师等，在 Nature 子刊 Nature Metabolism 上发表了题为：Targeting MondoA-TXNIP restores antitumour immunity in lactic-acid-induced immunosuppressive microenvironment 的研究论文。

       该研究发现，乳酸激活了 MondoA-TXNIP 通路，抑制了CD8⁺ T 细反应，并增强了  T_reg 细胞功能，从而促进了肿瘤的生长和免疫逃逸。而抑制 MondoA 可恢复乳酸诱导的免疫抑制微环境中的抗肿瘤免疫，并增强抗 PD-1 治疗的效果。

       在这项最新研究中，研究团队揭示了，转录因子 MondoA 诱导的 TXNIP（硫氧还蛋白互作蛋白）的转录，是调节性 T 细胞（Treg）和 CD8⁺ T 细胞对乳酸作出反应的共同特征。

       MondoA 缺失的 T_reg 细胞的免疫抑制能力下降，而在乳酸诱导的免疫抑制微环境中，MondoA 的缺失通过恢复葡萄糖摄取和糖酵解，增强了 CD8⁺ T 细胞的细胞毒性功能。从机制上来说，乳酸依赖 SENP1 来刺激 MondoA-TXNIP 信号轴，从而损害 TCR/CD28 信号诱导的 CD8⁺ T 细胞活化。

       重要的是，靶向 MondoA-TXNIP 信号轴可增强多种癌症类型的抗肿瘤免疫，并可与抗 PD-1 疗法发挥协同作用，促进结直肠癌中有效的 T 细胞反应。

       值得注意的是，当 MondoA 抑制剂 SBI-477 与 抗 PD-1 单抗联合使用时，产生了协同抗肿瘤效应。此外，SBI-477 单药治疗甚至对微卫星稳定（MSS）肿瘤也有效，这类肿瘤属于"冷肿瘤"，表现出 T 细胞浸润不良以及由乳酸水平升高，通常对免疫检查点抑制剂具有抗性。

       靶向乳酸-MondoA-TXNIP 信号轴可增强 T 细胞介导的抗肿瘤免疫反应

       总的来说，这项研究表明，MondoA-TXNIP 信号轴是改善癌症免疫疗法的一个很有前景的治疗靶点，有望克服微卫星稳定（MSS）肿瘤及其他免疫原性差的肿瘤的免疫治疗抵抗。

       论文链接：

       https://www.nature.com/articles/s42255-025-01347-1