要想了解乳腺癌的上皮谱系以及基因型-表型关系，需要对大量的同一单细胞同时进行基因组和转录组直接测序。

       2025 年，得克萨斯大学 MD 安德森癌症中心 Nicholas Navin 团队（王开乐、叶睿为共同第一作者）在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Coalescing single-cell genomes and transcriptomes to decode breast cancer progression 的研究论文。

       该研究报道了第一个高通量、高基因组精度的单细胞 DNA 和 RNA 多组学技术--wellDR-seq（nanowell single-cell DNA and RNA sequencing），并利用该技术整合单细胞基因组和转录组以破译乳腺癌起源与进展机制。

       论文第一作者兼共同通讯作者王开乐博士已回国加入中国中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）成立独立实验室。

       在这项最新研究中，研究团队开发了 wellDR-seq（nanowell single-cell DNA and RNA sequencing），这是一种高基因组分辨率、高通量的方法，能够同时对数千个单细胞的基因组和转录组进行分析。

       使用 wellDR-seq 技术，研究团队对来自 12 例雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌患者的 33646 个单细胞进行了分析，发现多个患者体内存在具有腔上皮激素（luminal hormone）反应性谱系的肿瘤祖先亚克隆（cancer ancestral subclone），这表明其可能是乳腺癌起源细胞。与 bulk 研究不同，wellDR-seq 技术能够对亚克隆水平的基因剂量关系进行研究，结果显示，在大片段染色体区域存在近乎线性的相关性，而在单基因水平上则存在广泛的变异。研究团队确定了剂量敏感型和剂量不敏感型基因，其中包括许多乳腺癌基因以及非癌细胞中偶发的拷贝数变异。

       该研究的核心发现：

•        wellDR-seq 可大规模共分析单细胞全基因组和转录组；

•        腔上皮激素反应性细胞是某些雌激素受体阳性乳腺癌的潜在起源细胞；

•        56% 的拷贝数变异片段与基因表达呈近乎线性的相关性；

•        在雌激素受体阳性乳腺癌中鉴定出剂量敏感型和剂量不敏感型基因。

       总体而言，该研究报道了第一个高通量、高基因组分辨率的单细胞 DNA 和 RNA 多组学测序技术（wellDR-seq）。利用该技术，研究团队揭示了 ER+ 乳腺癌的细胞起源，首次在单细胞水平揭示了单细胞中拷贝数与基因表达之间的复杂关系，有助于我们更好地理解乳腺癌的发展进程。此外，wellDR-seq 作为一个通用的高通量同时捕获单细胞全基因组和全转录组的方法，也广泛适用于除乳腺癌之外的其他癌症，以及多个生物医学领域。

       论文链接：

       https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00926-2