近日，Arcus Biosciences在ASCO大会上公布了该公司HIF-2α抑制剂casdatifan的I/II期临床数据，初步的数据表明，这款HIF-2α抑制剂在疗效和安全性上似乎有望挑战2023年上市的首 款HIF-2α抑制剂Welireg（belzutifan）。

HIF-2α抑制剂肾癌机制简介

HIF-2α属于碱性螺旋环螺旋（bHLH）-PAS转录因子家族，常氧下，HIF-2α通过脯氨酰羟化酶（PHD）羟基化后与VHL蛋白结合，导致泛素化降解；低氧时，PHD活性受抑制，HIF-2α稳定并与HIF-1β形成异二聚体，结合缺氧反应元件（HRE）调控下游基因（如EPO、VEGF）表达。

该靶点是2019年诺贝尔生理学奖的明星靶点，由19年诺贝尔生理学奖得主格雷格·塞门扎（Gregg L. Semenza）发现。

在肾细胞癌等肿瘤中，VHL基因失活导致HIF-2α积累，因此就会促进血管生成、细胞增殖及代谢重编程。

作为HIF-2α抑制剂，其疗效发挥同样需要时间积累。肿瘤细胞的HIF-2α信号通路被持续抑制后，肿瘤生长逐渐受阻，疗效可能随治疗时间延长而增强。

疗效对比

默沙东在这一领域目前处于领先地位，他们早先通过收购Peloton Therapeutics公司来获得相关管线。

Peloton首先开发的是第一代HIF-2α抑制剂 PT2385，然而PT2385存在安全性问题（如贫血等），在此基础上，Peloton又开发了第二代HIF-2α抑制剂 PT2977 /MK-6482也就是Welireg。

默沙东采用的是Welireg-Cabometyx（多靶点酪氨酸激酶抑制剂）的组合，而Arcus同样采取将casdatifan+Cabometyx的组合。

Welireg-Cabometyx联合研究中接受过既往治疗患者报告的ORR为31%（2例CR和14例PR），中位PFS为13.8个月。65%的患者发生3级及以上TRAE，1例患者（2%）因治疗相关呼吸衰竭死亡。

而这次Arcus在同样接受过既往治疗患者的临床数据中似乎更有优势，上月会议摘要发布时，Arcus报告的客观缓解率为41%。截至本周末口头报告的数据截止时，该缓解率已升至46%。

在24例转移性肾癌患者中出现1例CR，10例PR，两种药物未出现“有临床意义的重叠毒性”，且未发现与casdatifan相关的4级或5级不良事件。

考虑到无论是从机制还是临床数据，casdatifan和belzutifan的临床疗效可能随时间增长而增加，一部分临床数据也表明belzutifan+Cabometyx的疗效效果持久，这种情况下，casdatifan未来可期。

参考来源：

Toni K. Choueiri et al. Updated results from the phase 2 LITESPARK-003 study of belzutifan plus cabozantinib in patients with advanced clear cell renal cell carcinoma (ccRCC).. JCO 43, 549-549(2025).DOI:10.1200/JCO.2025.43.5_suppl.549

https://investors.arcusbio.com/investors-and-media/press-releases/press-release-details/2025/Initial-Data-from-the-ARC-20-Study-of-Casdatifan-Plus-Cabozantinib-Showed-Nearly-Half-of-Patients-with-Metastatic-Kidney-Cancer-Had-a-Confirmed-Response/default.aspx