肾细胞癌（RCC）中缺氧且富含乳酸的微环境，为异常的赖氨酸乳酸化修饰（Kla）提供了有利条件。然而，Kla 在肾细胞癌进展中的功能作用和机制，目前仍不清楚。

       2025 年 7 月 17 日，首都医科大学基础医学院郑君芳团队在 Cell 子刊 Molecular Cell 上发表了题为：YTHDC1 lactylation regulates its phase separation to enhance target mRNA stability and promote RCC progression 的研究论文，该论文被选为当期封面论文。

       该研究系统性绘制了肾细胞癌缺氧状态下的蛋白质乳酸化谱，聚焦 YTHDC1K82 赖氨酸乳酸化修饰的功能机制，揭示了其通过增强细胞核内相分离、稳定致癌 mRNA、驱动肿瘤进展的全新调控通路，进而提出了潜在治疗靶点，为肿瘤代谢与 RNA 调控交叉领域打开了新局面。

       封面图：一只孔雀开屏，象征着 YTHDC1 在赖氨酸乳酸化修饰后发生相分离。孔雀颈上的宝石标记着 K82 位点的赖氨酸乳酸化修饰，而羽毛上类似眼睛的图案则代表着保护致癌转录本的细胞核凝聚体。整个图像以太极符号为背景，代表了 RNA 降解与稳定之间的微妙平衡。

       在这项新研究中，研究团队发现，人类肾细胞癌（RCC）组织和细胞中的全局赖氨酸乳酸化修饰（Kla）水平升高，这促进了肾细胞癌的恶性发展。

       通过在模拟缺氧条件下对人类肾细胞癌细胞进行乳酸化组学分析，研究团队发现，m6A 阅读器 YTHDC1 的第 82 位赖氨酸（YTHDC1K82）发生了赖氨酸乳酸化修饰（Kla）。在缺氧条件下，由 p300 介导的 YTHDC1K82 赖氨酸乳酸化修饰在体外和体内均促进肾细胞癌的恶性发展。

       从机制上来说，YTHDC1K82 赖氨酸乳酸化修饰能增强 YTHDC1 的相分离，从而导致细胞核凝聚体的扩大，并保护人类肾细胞癌细胞中的致癌转录本 BCL2 和 E2F2 不被多聚腺苷酸尾外切体靶向-外切体复合物（PAXT-EXO）所降解。

       该研究的亮点：

       定量乳酸化组学分析揭示了缺氧条件下高乳酸化修饰蛋白；

       缺氧诱导 p300 介导的 YTHDC1K82 赖氨酸乳酰化修饰以促进肾细胞癌进展；

       K82 位点乳酸化的 YTHDC1 增强了相分离凝聚体的形成；

       凝聚物通过保护致癌 mRNA 不受 PAXT 复合物降解来发挥作用。

       总的来说，这项研究表明，增强的赖氨酸乳酸化修饰（Kla）通过调控相分离从而调控 YTHDC1 靶基因的稳定性，促进肾细胞癌的进展。

       论文链接：

       https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(25)00546-5