2025年6月6日，生物医药领域迎来历史性突破：Arvinas与辉瑞联合宣布向FDA提交了口服PROTAC药物Vepdegestrant（曾用名ARV-471）的新药申请，用于治疗携带ESR1突变的ER阳性/HER2阴性晚期或转移性乳腺癌患者。这标志着全球首个PROTAC药物正式冲击上市，一项曾被科学界视为“不可能”的技术终于从实验室走向临床。二十年磨一剑，蛋白降解技术终迎里程碑时刻。

       来源：Arvinas 官网

       01 PROTAC技术二十年磨一剑

       PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）技术的故事始于2001年耶鲁大学Craig Crews教授实验室的一项开创性研究。当时研究人员设计出一种称为Protac-1的双功能分子——它的一端结合目标蛋白，另一端结合E3泛素连接酶，通过“拉近”两者促使目标蛋白被标记降解。

       “未来，这一方法有望用于让蛋白出现有条件失活，以及降解导致疾病的蛋白。”该团队在论文摘要中写道。

       技术转折点出现在2008年：Crews团队成功开发出首个小分子PROTAC，它能特异性结合雄激素受体和E3连接酶MDM2。这一突破解决了早期PROTAC依赖多肽而难以成药的关键瓶颈。

       2013年，Crews教授联合创办Arvinas公司，开始将这一技术推向临床应用。面对科学界的质疑，Arvinas选择从成熟的靶点——雌激素受体（ER）和雄激素受体（AR）切入，这正是后来Vepdegestrant的雏形。

       2021年，辉瑞以高达24亿美元的合作协议（6.5亿预付款+14亿里程碑+3.5亿股权）加入开发行列，成为PROTAC技术产业化的关键助推力。

       02 临床数据解读：Vepdegestrant如何破解耐药困局？

       此次NDA申请主要基于III期VERITAC-2研究的积极结果。这项随机、开放标签、多中心试验聚焦于既往接受过内分泌治疗进展的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，特别是在CDK4/6抑制剂治疗后失败的难治人群。

       疗效数据亮点突出：

       结果显示，对于携带 ESR1 突变的 ER+/HER2- 晚期乳腺癌亚组，Vepdegestrant 对比氟维司群显示出具有统计学意义和临床价值的 PFS 改善，与氟维司群相比，Vepdegestrant 将疾病进展或死亡风险降低了 43%。经 BICR 评估，Vepdegestrant 组的中位 PFS 为 5.0 个月，氟维司群组为 2.1 个月。

       来源：参考文献2

       次要终点分析进一步验证了 Vepdegestrant 在 ESR1 突变亚组中的疗效优势，Vepdegestrant 组的临床获益率（CBR）达 42.1%，显著高于氟维司群组的 20.2%；ORR 同样表现出显著优势，两组 ORR 分别为 18.6% vs. 4.0%。OS 的探索性分析显示，当前数据尚未达到预设成熟度。

       来源：参考文献2

       安全性方面，Vepdegestrant表现出良好的耐受性。最常见的不良事件为疲劳（26.6%）和转氨酶升高（14.4%），3级以上治疗相关不良事件发生率为23.4%，因不良事件停药率仅2.9%，为长期用药提供了可能。

       03 PROTAC为何能超越传统疗法？

       与传统内分泌治疗相比，Vepdegestrant实现了三大突破：

       作用机制革命：PROTAC不是简单的抑制剂，而是通过泛素-蛋白酶体系统直接降解靶蛋白。它像“智能运输车”一样，一端结合靶蛋白（ER），另一端招募E3泛素连接酶（主要是CRBN），形成三元复合物，给ER打上“降解标签”。

       克服耐药突变：传统内分泌治疗（如氟维司群）对ESR1突变效果有限，而Vepdegestrant能有效降解野生型和突变型ER蛋白。早期研究显示它可使肿瘤ER水平降低高达90%。

       持久反应特性：由于降解作用具有“事件驱动”特性（一个PROTAC分子可循环降解多个靶蛋白），理论上比抑制剂需要持续占据靶点更具优势。这在Ib期联合哌柏西利研究中得到印证：ESR1突变亚组中位PFS达13.7个月，反应持续时间14.6个月。

       “Vepdegestrant不仅是一款药，更是一项可组合的技术，将重新定义耐药性乳腺癌治疗。”一位意大利肿瘤科医生如此评价。

       04 商业棋局：机遇与挑战并存

       从商业布局看，辉瑞对Vepdegestrant的规划极具战略眼光：

       首选获批适应症瞄准CDK4/6抑制剂治疗后进展的ESR1突变人群——这类患者二线治疗选择有限，预后极差，当前标准治疗的中位PFS仅约3-4个月。

       同时推进VERITAC-3研究，探索Vepdegestrant+哌柏西利一线治疗ER+/HER2-乳腺癌。Ib期数据显示，无论ESR1状态，联合治疗的临床获益率均超60%，中位PFS达11.2个月。

       在中国，辉瑞已启动VERITAC-2和VERITAC-3研究，分别由复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授和中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授领衔，计划在中国入组177人。

       市场研究机构预测，到2030年，Vepdegestrant在G7国家的年销售额有望达到11.9亿美元。其成功关键在于能否从后线治疗向一线扩展——一线ER阳性/HER2阴性乳腺癌患者数量是二/三线患者的近两倍（G7国家年新增约11.5万 vs 9万例）。

       Vepdegestrant的申报只是PROTAC革命的起点。目前全球已有365个在研PROTAC药物，覆盖124个靶点和84种适应症。中国力量在这一领域表现抢眼：药明康德已为全球66%的蛋白降解公司提供服务，支持超100款PROTAC分子开发，其中20个进入临床阶段。

       而同时，PROTAC技术虽前景广阔，但仍面临多重挑战：

       尽管在ESR1突变患者中数据优异，但ITT人群未达统计学显著性（3.7 vs 3.6个月，HR=0.81）。这提示我们需要更精准的生物标志物筛选策略。

       Vepdegestrant将面临口服SERD（如艾拉司群、camizestrant）和CERAN（如palazestrant）的激烈竞争。其差异化优势在于降解更彻底和克服耐药突变的潜力。

       当前PROTAC分子量普遍较大（700-1000 Da），影响口服生物利用度。新一代技术如CLIPTAC（点击化学自组装）有望解决这一难题。

       预计Vepdegestrant2027年进入中国。中国药企如开拓药业已布局外用PROTAC药物GT20029（治疗雄激素性脱发），但系统给药的PROTAC研发仍需突破。

       05 结语：蛋白降解时代的真正启航

       回望PROTAC技术从概念到临床的二十年历程，Vepdegestrant的上市申请不仅代表一款新药的诞生，更标志着靶向蛋白降解领域的成人礼。正如丹娜-法伯癌症研究所的Eric Fischer教授所言：“利用口服小分子去降解蛋白质，可以让科学家摆脱‘可成药性’的束缚，真正思考哪些靶点能够最 大 程度地改变疾病进程。”

       随着全球首 款PROTAC药物审批进程的启动，一个能够靶向“不可成药”靶点、克服耐药困境的新时代已经到来。未来十年，我们有望看到蛋白降解技术从肿瘤扩展到神经退行性疾病、自身免疫病等更广阔领域，最终实现从“不可成药”到“万物可降解”的医学革命。

       参考文献：

       1.Arvinas & Pfizer.*Vepdegestrant NDA Submission Based on VERITAC-2 Phase 3 Results*

       2.The New England Journal of Medicine.Vepdegestrant, a PROTAC Estrogen Receptor Degrader, in Advanced Breast Cancer. (2025-06-02).

       3.Arvinas.*Phase 1 Data of ARV-471: ER Degradation up to 90% and CBR of 41%*. (2023-08-29).

       4.Arvinas 官网