Bcl-2抑制剂“水土不服”

       2025年6月16日，艾伯维宣布Bcl-2抑制剂维奈克拉（Venetoclax）联合阿扎胞苷一线治疗高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）的三期临床VERONA宣告失败。从关键数据来看，此次试验的总生存期（OS）结果不尽人意，风险比（HR）为0.908，这一数值接近1，意味着维奈克拉联合方案与对照组在生存获益上几乎没有差异；而p值为0.3772，远高于通常用于判定统计学显著性的0.05阈值，这表明试验结果在统计学上不具备显著意义，即维奈克拉联合阿扎胞苷的方案未能显著延长HR-MDS患者的总生存期。

       目前HR-MDS的标准治疗为去甲基化药物单药，维奈克拉联合方案本被寄予厚望，有望突破现有疗法的生存瓶颈，但此次OS未显著改善，无疑给HR-MDS的治疗前景蒙上了一层阴影。这警示着科研人员和医药企业，HR-MDS的治疗远比想象中困难，简单的联合用药可能无法有效攻克这一疾病。

       HR-MDS是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，其疾病异质性极强。不同患者的骨髓细胞形态、遗传学特征、分子生物学改变等存在显著差异。这种异质性导致不同患者对Bcl-2抑制剂的敏感性不同，使得药物难以对所有患者都产生理想疗效。

       肿瘤微环境复杂也是一大难题。在HR-MDS中，骨髓基质细胞与白血病细胞相互作用，形成了一个保护白血病细胞的微环境。骨髓基质细胞可以分泌多种细胞因子和生长因子，这些因子能够激活白血病细胞的生存信号通路，使其对凋亡诱导产生抵抗。Bcl-2抑制剂作用于白血病细胞的凋亡通路，但骨髓基质细胞的保护作用削弱了其疗效，使得白血病细胞难以被有效清除。

       HR-MDS患者存在多种基因突变，突变谱的差异是影响Bcl-2抑制剂药物响应的关键因素之一。以TP53突变亚群为例，TP53基因是一种重要的抑癌基因，在HR-MDS患者中，TP53突变较为常见。当TP53基因发生突变后，其功能受损，无法正常调控细胞的凋亡过程。这使得携带TP53突变的HR-MDS细胞对Bcl-2抑制剂的响应不佳，因为Bcl-2抑制剂主要通过调节凋亡通路来发挥作用，而TP53突变破坏了这一通路的正常调控，导致细胞对药物产生耐药性。除TP53突变外，其他基因突变如ASXL1、EZH2等也可能影响Bcl-2抑制剂的疗效，不同突变组合对药物响应的影响更为复杂，进一步增加了治疗的难度。

       维奈克拉作为艾伯维的重要产品，在血液肿瘤治疗领域占据重要地位。2024年其全球销售额达48亿美元，展现出强大的市场潜力。HR-MDS是维奈克拉拓展百亿美元市场的核心适应症之一，此次VERONA试验的失败对其商业版图产生了重大影响。这不仅影响了艾伯维在HR-MDS治疗市场的布局，还可能影响其未来的研发方向和商业策略。市场对维奈克拉的信心受挫，投资者对艾伯维的相关业务预期下降，股价也可能受到波动。对于其他正在研发Bcl-2抑制剂的企业来说，这一失败案例也为他们敲响了警钟，促使他们重新审视研发策略和临床试验设计，以避免类似的失败。

       HR-MDS困局

       在HR-MDS的研发历程中，CD47抗体和Bcl-2抑制剂这两类具有开创性的First-in-Class（FIC）药物，接连遭遇挫折，犹如两道难以跨越的鸿沟，横亘在HR-MDS治疗的发展道路上。

       CD47抗体Magrolimab曾被寄予厚望，其研发基于CD47-SIRPα信号通路在肿瘤免疫逃逸中的关键作用，旨在通过阻断该通路，激活巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，从而达到治疗HR-MDS的目的。然而，2024年欧洲血液学协会（EHA）会议上公布的3期研究数据给这一希望泼了冷水。在与安慰剂联合阿扎胞苷的对照试验中，Magrolimab联合化疗方案在降低死亡风险方面未能展现优势，接受研究性治疗的患者中位生存期为15.9个月，而安慰剂+阿扎胞苷组为18.6个月，p值为0.13，在统计学上不显著；完全缓解率（CRR）方面，Magrolimab联合化疗方案的患者CRR为21.3%，低于安慰剂+阿扎胞苷组的23.6%；客观响应率（ORR）同样较低，为53.7%，而安慰剂+阿扎胞苷组达到了58.7%。不仅如此，Magrolimab联合化疗方案的安全性问题突出，3级或以上不良事件发生率高达76.4%，远高于对照组的56.4%，且主要为血液毒性，如中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症等。最终，吉利德因疗效不佳，在2024年3月终止了Magrolimab联合阿扎胞苷治疗高风险MDS的3期临床ENHANCE研究。

       无独有偶，Bcl-2抑制剂维奈克拉在HR-MDS领域也未能逃脱失败的命运。维奈克拉通过选择性抑制Bcl-2蛋白，恢复肿瘤细胞的凋亡过程，在慢性淋巴细胞白血病（CLL）和急性髓系白血病（AML）等疾病中取得了一定疗效。但在HR-MDS的三期临床VERONA中，维奈克拉联合阿扎胞苷一线治疗未能达到总生存期（OS）主要终点，HR为0.908，p值为0.3772，这意味着该联合方案与阿扎胞苷单药相比，在延长患者生存期方面没有显著优势，宣告了此次临床试验的失败。

       HR-MDS患者面临着极为严峻的生存困境，5年生存率不足20%，犹如在黑暗中挣扎，难以看到希望的曙光。现有疗法虽能在一定程度上延缓疾病进展，但存在诸多局限性，无法从根本上满足患者的治疗需求。

       去甲基化药物是HR-MDS的主要治疗手段之一，阿扎胞苷和地西他滨是常用的去甲基化药物。然而，这些药物的有效率仅为30%-40%，完全缓解（CR）率仅为10%-20%，中位生存期仅1.5年。对于去甲基化药物治疗失败的HR-MDS患者，预后更差，中位生存期只有4.5个月。异基因造血干细胞移植是目前唯一可能治愈HR-MDS的方法，但适用人群有限。由于患者多为高龄，且常伴有多种合并症，身体状况难以承受移植手术的风险；同时，合适供者的寻找也面临困难，导致只有少数患者能够接受移植治疗。这些局限性使得HR-MDS患者的治疗选择极为有限，迫切需要新的治疗方法来改善他们的预后。

       破局希望

       在HR-MDS治疗的困境中，新一代疗法的出现犹如破晓曙光，为这一领域带来了新的希望，而技术的迭代优化则是其中的关键驱动力。

康方生物自主研发的新一代CD47抗体AK117，在技术层面展现出诸多独特优势。AK117是一种IgG4骨架的CD47抗体，康方生物在研发过程中对其进行了精心的工程改造，以最大限度地减少Fc区依赖性效应子功能的激活，从而获得良好的血液学安全性和强大的促吞噬活性。在临床前研究中，AK117对食蟹猴贫血发生的影响很小，仅出现轻微的红细胞变化；对人血红细胞以及血小板的结合能力弱，不引起血小板毒性；也不引起红细胞聚集。在临床研究中，AK117联合阿扎胞苷治疗MDS和AML，在同类CD47单抗常见的贫血不良反应方面，目前已经入组的约50位受试者中，仅有1例（2.5%）严重贫血发生，低于同类产品分别30%-59%的发生率。这一系列数据表明，AK117在安全性上相较于同类产品有了显著提升，有望突破CD47抗体在HR-MDS治疗中的安全性瓶颈。

       亚盛医药的Bcl-2抑制剂APG-2575同样在技术优化上取得了进展。APG-2575是一款在研的新型选择性Bcl-2抑制剂，目前正针对包括复发/难治性AML在内的多种血液恶性肿瘤开展临床试验。在临床前研究中，APG-2575展现出良好的抗肿瘤活性。在治疗AML的研究中，APG-2575联合阿扎胞苷在老年/不耐受标准诱导化疗的TNAML患者以及R/RAML患者中展现出卓越疗效。在安全性方面，肿瘤溶解综合征（TLS）方面的安全性、较低的发热性中 性粒细胞减少发生率、以及较低的早期死亡率都展现出该联合疗法良好的安全性特征。特别是在血液学不良反应方面，APG-2575的发生率低、程度轻、恢复快，与国外同类产品相比，在安全性上具有明显优势。这种安全性上的优化，对于HR-MDS患者来说至关重要，因为HR-MDS患者本身骨髓功能差，对治疗药物的耐受性差，APG-2575的出现为他们提供了一种更安全、更有效的治疗选择。

       中国药企在HR-MDS治疗药物研发领域的布局正在加速，展现出强劲的创新实力和进取精神，成为推动HR-MDS治疗进展的重要力量。

       目前，国内HR-MDS研发管线占比达全球28%，众多中国药企积极投身于HR-MDS治疗药物的研发，形成了丰富多样的研发格局。康方生物的CD47单抗AK117已进入III期临床阶段，其创新点在于Fc端沉默设计，通过对抗体Fc段的改造，有效降低了免疫原性和不良反应，提高了药物的安全性和有效性。在实体瘤和血液瘤的临床研究中，AK117都展示出了良好的安全性和初步疗效，为HR-MDS的治疗带来了新的希望。

       亚盛医药的Bcl-2抑制剂APG-2575处于II期临床阶段，其独特之处在于高选择性变构抑制。APG-2575能够选择性地抑制Bcl-2蛋白，通过变构调节的方式，精准地作用于肿瘤细胞的凋亡通路，诱导肿瘤细胞凋亡，同时减少对正常细胞的影响，从而提高治疗的特异性和安全性。在治疗MDS和AML的临床研究中，APG-2575联合阿扎胞苷展现出了良好的疗效和安全性，总缓解率（ORR）达75%，且没有病人因毒性不耐受出组。

       百济神州则另辟蹊径，专注于新型去甲基化药的研发，目前处于II期临床阶段，其创新点在于口服生物利用度提升。传统的去甲基化药物多为注射剂型，给药方式不便，患者依从性差。百济神州研发的新型去甲基化药通过结构优化，提高了口服生物利用度，使患者能够更方便地接受治疗，有望改善患者的治疗体验和治疗效果。

       这些中国药企的研发项目，不仅丰富了HR-MDS的治疗手段，还为全球HR-MDS治疗药物的研发提供了新的思路和方向。它们在技术创新、临床研究等方面不断探索，有望打破HR-MDS治疗的困局，为患者带来更多的治疗选择和更好的治疗效果。

       期待HR-MDS治疗的新突破

       HR-MDS治疗领域目前正处于困境之中，艾伯维Bcl-2抑制剂维奈克拉在三期临床VERONA中的失败，以及CD47抗体Magrolimab等FIC药物的折戟，都凸显了这一疾病治疗的复杂性和挑战性。现有疗法的局限性使得HR-MDS患者的5年生存率不足20%，他们迫切需要更有效的治疗手段。

       然而，新一代疗法的出现以及中国药企的积极布局为HR-MDS治疗带来了希望。康方生物的新一代CD47抗体AK117、亚盛医药的Bcl-2抑制剂APG-2575等在技术上的优化和创新，展示了良好的安全性和初步疗效。中国药企在HR-MDS研发管线中的高占比，以及在联合治疗方案上的积极探索，为全球HR-MDS治疗研究注入了新的活力。我们期待在未来，这些新一代疗法和联合治疗模式能够成功突破HR-MDS治疗的困局，为患者带来生存的曙光，改写HR-MDS治疗的历史。

       参考来源：

      1.艾伯维官网

      2.康方生物官网