追溯

       什么样protac自免管线是合格的管线，换句话说，什么样的管线我们应该终止，从大的层面来讲，一个是安全性，一个是降解能力。从分子本身来讲，好的活性，好的口服利用度，好的PK，好的特异性。

       什么样水平的降解能力，才算合格。Kymera作为头部致力于治疗免疫疾病的新型口服小分子降解剂药物的公司，给了一个答案，我们先看Kymera的STAT6 PROTAC管线KT-621，如果说早期管线还属于摸索阶段，那么如今KT-621，就是Kymera在成立十年之期时，全部的智慧积累。当然答案是否正确，尚且先不论。

       首先要有强效的降解能力，在1.5mg以上全血所有剂量对STAT6有大于90%的降解。这就够吗？可能还不够。后面我们给出理由。

       再次，优于对标药物的强度，KT-621降低TARC和Eotaxin的能力更强。

       第三，极好的耐受能力。

       KT-474是否是这样一款分子，显然不是，所以有了第二代IRAK4 protac KT-485.

       2025 年 6 月 25 日， Kymera宣布更新与赛诺菲的 IRAK4 合作伙伴关系。

       赛诺菲已通知 Kymera Therapeutics，其由 Kymera 发现并通过临床前研究表征的、口服、高效且选择性靶向 IRAK4 的候选药物 KT-485（代号 SAR447971），已被选定进入临床研究。基于大量支持其强大开发潜力的临床前数据，KT-485 正在该公司与赛诺菲现有 IRAK4 合作框架下被优先推进，预计将于明年启动一期临床试验。鉴于 KT-485 的开发计划，赛诺菲将不会推进先前的候选药物 KT-474。

       根据该协议，Kymera 已在 2025 年第二季度达成一项 2000 万美元的里程碑付款。Kymera 有资格获得与 KT-485 相关的最高达 9.75 亿美元的潜在临床、监管和商业化里程碑付款，其中包括在一期临床试验启动时可获得的另一项里程碑付款。

       Kymera Therapeutics 创始人、总裁兼首席执行官 Nello Mainolfi 博士评论称："赛诺菲决定推进 KT-485 进入临床研究，并将所有合作资源转向这一下一代 IRAK4 降解剂，反映出该分子在临床前阶段展现出的卓越特性，也体现了双方致力于革新免疫学治疗模式的共同承诺。两家公司都坚信靶向 IRAK4 通路的降解剂相较于传统小分子抑制剂在功能上具有差异化优势，并致力于为免疫疾病患者带来最优质的口服药物。"

       "在临床前研究中，KT-485 相比 KT-474 展现出更优的目标产品特征。凭借更高的效力、更强的选择性以及整体更优的药物特性，KT-485 处于最有利的位置，以最 大程度释放 IRAK4 降解靶向治疗的潜力。"

       可能在Kymera心里，KT-474依然是一个优异的分子，所以几乎从第一代IRAK4降解剂KT-474学到全是优点。一定程度上，IRAK4 PROTAC已经被POC（概念验证），所以赛诺菲才这么义无反顾。KT-474表现了优异的降解活性，每日单次和多次给药，在PBMCs中，IRAK4降解稳定（>95%）且持续。人体数据无论是降解能力，还是安全性，Kymera都觉得可接受，但作为一款自免类药物，赛诺菲要的是绝 对安全，KT-474致命的可能还是安全性问题，QTc延长，QTc延长是潜在的危险信号，提示心脏复极异常，若不及时干预，可能导致致命性心律失常甚至猝死。在药物研发、处方使用、以及临床试验中，QTc 延长都是重点监控的安全指标之一。虽然Kymera一再强调是适度的、非不良的、非剂量依赖性的QTc延长，能够自行缓解，但依然不可接受，自免疾病要上非常多的人，如果一旦三期有什么不测，损失不可估量。

       同时，我们回到开始问的那个问题"首先要有强效的降解能力，在1.5mg以上全血所有剂量对STAT6有大于90%的降解。这就够吗？可能还不够。后面我们给出理由。"我想显然不够，如果是一款治疗皮肤自免疾病的药物，最重要的还是要看在皮肤中IRAK4降解的水平。从下图可知，其实KT-474在皮肤中具有很差的降解能力。即便是高剂量都很难说达到90%以上的降解，更何况KT-474临床给药剂量是75mg QD。无论从哪个角度，KT-474都很难是一款完美的IRAK4 PROTAC。

       但即便如此，我们也从其临床中看到了可观的疗效。无论是AD（特应性皮炎），还是HS（Hidradenitis Suppurativa，化脓性汗腺炎）。

       所以，赛诺菲看重IRAK4这个靶点，也在情理之中了。

       那么KT-485是一个怎么样的分子呢？相比于KT-474具有更好的选择性，更强的降解能力，没有QTc延长。所以，Kymera虽然嘴硬，还是在这张图中承认了KT-474的缺点。

       最后说回IRAK4的机制，你就会感叹这个靶点，只可能是适应症选择的问题，而不会不成药。

•        IRAK4 是 IL-1R/TLR 信号通路中的关键节点，其降解是唯一能完全阻断该通路的方法。关联Th1/Th2/Th17相关通路。

•        在通过 MyD88/IRAK4 信号通路的多种免疫-炎症性疾病中，临床验证显示出多种开发机会：

•        IL-1α / IL-1β：类风湿关节炎（RA）、家族性冷性自身炎症综合征（CAPS）、化脓性汗腺炎（HS）、特应性皮炎（AD）、复发性多软骨炎（RP）、痛风
•        IL-18：特应性皮炎（AD）、巨噬细胞活化综合征
•        IL-36：泛发性脓疱型银屑病
•        IL-33：哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）
•        IRAK4 小分子抑制剂（SMI）：类风湿关节炎（RA）

       下图可以看到显著的降低细胞因子释放的效果。

       同时，IL-1相关的抗体或者融合蛋白已经成药，2025年6月5日，三生国健宣布其自主创新研发的重组抗IL-1β人源化单克隆抗体注射液SSGJ-613急性痛风性关节炎适应症已向国家药品监督管理局递交上市申请并获受理。

       利纳西普（（Arcalyst，Rilonacept））作为一款皮下注射用重组二聚体融合蛋白，最初由再生元开发，Kiniksa公司于2017年从再生元获得利那西普的权利。2022年华东医药获得其在亚太地区的权利。

       利纳西普由细胞膜上IL-1受体1（IL-1R1）胞外部分，和IL-1受体辅助蛋白（IL-1RAcP），及IgG1的Fc结合域组成。可阻断白细胞介素-1α（IL-1α）和白细胞介素-1β（IL-1β）的信号传导。

       2020年12月被FDA批准用于IL-1受体拮抗剂缺乏症（DIRA）患者的维持缓解治疗，2021年3月被FDA批准用于治疗12岁以上复发性心包炎和减轻心包炎的复发风险。2022年、2023年销售额分别达到1.23亿美元和2.33亿美元。

       有什么理由，IRAK4靶点不成呢？！