结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是全世界范围内发病人数第三的癌症（每年近 200 万人，仅次于肺癌和乳腺癌），死亡人数第二的癌症（每年近 100 万人，仅次于肺癌），与结直肠癌相关的基因突变主要为非编码的，位于顺式调控元件（CRE）中，但其潜在机制仍不清楚。

       2025 年 8 月 25 日，武汉大学缪小平教授、田剑波教授团队，在 Nature 子刊 Nature Cancer 上发表了题为：Characterization of cis-regulatory elements and functional variants in colorectal cancer using epigenomics and CRISPRi screenings 的研究论文。

       该研究利用表观基因组学和 CRISPRi 筛选，鉴定了结直肠癌中的顺式调控元件和功能突变，发现了一个与癌前病变和结直肠癌风险增加显著相关的单核苷酸突变--rs10871066，并揭示了促癌机制。

       在这项最新研究中，研究团队利用来自 533 个结直肠组织（涵盖正常组织到早期腺瘤再到癌症）的多组学数据建立了一个动态表观遗传图谱，鉴定出 7492 个差异顺式调控元件（CRE），这些元件与 5490 个靶基因相关联。

       高通量 CRISPR 干扰（CRISPRi）筛选揭示了 265 个与结直肠癌细胞增殖相关的功能性 CRE。基于功能性 CRE 突变的多基因风险评分（PRS）在 476770 名个体中有效预测了结直肠癌及癌前病变。值得注意的是，功能突变体 rs10871066 与癌前病变和结直肠癌风险增加显著相关。

       从机制上来说，rs10871066 通过 FOXP1 和 TCF7L2 介导的沉默子向增强子的转换，远端上调 KLF5 以激活致癌通路，并上调 PIBF1 以抑制自然杀伤（NK）细胞的细胞毒性。

       总的来说，该研究构建了一个全面的动态表观基因组图谱，开发了基于功能研究的多基因风险评分（PRS）模型用于风险风险，并揭示了结直肠癌发生发展的表观遗传调控机制。

       论文链接：

       https://www.nature.com/articles/s43018-025-01031-z