BTK抑制剂自进军多种自身免疫疾病领域以来，曾多次翻车，治疗潜力遭到广泛质疑。如今，赛诺菲的Wayrilz成功获批，力证了BTK抑制剂在自免中的可行性。近日（8月29日），赛诺菲宣布其Wayrilz（Rilzabrutinib）获得FDA批准上市，成为全球首个慢性免疫性血小板减少症（ITP)的BTK抑制剂。目前，Rilzabrutinib用于治疗ITP的上市申请也获得了中国和欧盟监管机构的受理。

       自免BTK死亡名单

       B细胞恶性肿瘤取得了巨大的成功，使得让BTK成为血液肿瘤领域的热门靶点之一，BTK的异常除了将导致B细胞受体过度活跃，使得B细胞异常增殖导致非霍奇金B细胞淋巴瘤之外，还可使B细胞分泌大量自身抗体，诱发自身免疫病。因此，多家制药商也进军了自免领域。

       然而相比B细胞恶性肿瘤中的成功，BTK抑制剂在自身免疫疾病领域却是屡屡翻车，先后栽倒了一大堆适应症（类风湿性关节炎、干燥综合征、特应性皮炎、系统性红斑狼疮和银屑病等），未能显示出疗效。

       当时，展现出疗效的适应症-多发性硬化症（有效性在Ⅱ期临床试验中得到了一定验证）又有挥之不去的肝损伤的不良事件，进而导致多款BTK抑制剂因此被FDA按下临床暂停键，甚至最终被放弃开发。

       曾被视为收购败笔

       作为这个赛道的一员，赛诺菲也跌倒了数次。

       Rilzabrutinib是一种口服、可逆、共价BTK抑制剂，是赛诺菲当初（2020年8月）以36.8亿美元收购Principia Biopharma囊获的3款在研BTK抑制剂之一（Rilzabrutinib、Tolebrutinib、Atuzabrutinib）。而这笔收购一度被认为是赛诺菲最大的败笔之一，因为这收购而来的三款BTK抑制剂无一例外都遭受了临床打击。

       当初赛诺菲选择收购，侧重点并非在于Rilzabrutinib，而是其中的口服、脑穿透性BTK抑制剂Tolebrutinib-用于治疗多发性硬化症。

       然而，在2022年6月，FDA暂停了Tolebrutinib在多发性硬化症和重症肌无力的Ⅲ期临床试验，因为出现了多例Tolebrutinib引发的肝损伤病例。随即在2022年财报中，赛诺菲宣布停止Tolebrutinib用于重症肌无力的III期临床，2024年2月，其宣布放弃对该适应症的所有临床开发工作。今年1月，赛诺菲宣布终止Tolebrutinib在复发型多发性硬化症（RMS） 领域的进一步开发。

       虽然，Tolebrutinib在针对复发型多发性硬化症失败了，但是在非复发性继发进展型多发性硬化（nrSPMS）取得了不错数据。

       在III期HERCULES试验中，与安慰剂相比，Tolebrutinib将6个月确认残疾进展（CDP）风险降低31%，并显示残疾改善患者比例翻倍（10% vs 5%），据称，这是首个在nrSPMS中显示减少残疾积累的疗法。

       今年3月，Tolebrutinib用于治疗nrSPMS的上市申请已获FDA优先审评，PDUFA日期为2025年9月28日。若获批，Tolebrutinib将成为首个治疗nrSPMS的BTK抑制剂。

       至于收购中获得的Atuzabrutinib（最高阶段Ⅱ期），则在赛诺菲2023年Q1财报中正式宣布全面开发，理由是疗效不足且药代动力学特征不理想。

       而Rilzabrutinib在走向批准之前，也是多次临床受挫。

       Rilzabrutinib最早重点开发的是中重度天胞疮（一种罕见自身免疫性皮肤病）适应症，然而在2021年9月其Ⅲ期试验PEGASUS试验宣告失败，主要终点和关键次要终点皆未达到。这也是全球首个在天胞疮患者中开展BTK抑制剂对比安慰剂的Ⅲ期试验。

       此外，Rilzabrutinib在特应性皮炎上也遭遇了挫败，赛诺菲在2023的Q3财报中报告，Rilzabrutinib治疗特应性皮炎II期临床未达到主要终点（第16周EASI评分变化百分比）。

       这些失败的适应症也如今都已经不再赛诺菲的开发计划之列了。

       除了赛诺菲之外，诺华的自免BTK抑制剂也报告了上市计划。2025年2月-3月，诺华已向美国、中国以及欧洲监管机构提交Remibrutinib治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）的上市申请，并在中国获得了优先审评。

       参考出处：

       https://endpoints.news/fda-approves-btk-inhibitor-thats-key-to-sanofis-immunology-strategy/