电压门控钠（Nav）通道是膜兴奋性的关键调控因子，是治疗心律失常、癫痫和疼痛的重要治疗靶点。由于无法被微摩尔浓度以下的河豚毒素（TTX）阻断，Nav1.5、Nav1.8 和 Nav1.9 被归类为河豚毒素抵抗型（TTXr）钠通道。β1 辅助亚基在与 Nav1.5 或 Nav1.8 共表达时，未在冷冻电镜（cryo-EM）三维（3D）重构中显现，但在河豚毒素敏感型（TTXs）钠通道中始终存在。

       2025 年 8 月 6 日，深圳医学科学院颜宁院士、清华大学李张强博士作为共同通讯作者，在《美国国家科学院院刊》（PNAS）发表了题为：Critical role of extracellular loops in differential modulations of TTX-sensitive and TTX-resistant Nav channels 的研究论文。

       该研究揭示了 TTXr 钠通道与 TTXs 钠通道对河豚毒素（TTX）和 β1 亚基亲和力的差异源于若干关键结构要素，这些研究结果为开发亚型选择性钠通道靶向药物提供了重要依据和宝贵见解。

       心脏电压门控钠通道 Nav1.5 对河豚毒素（TTX）具有抗性，属于河豚毒素抵抗型（TTXr）钠通道。

       该研究研究以 3.4 ? 的分辨率报道了野生型人源 Nav1.5 通道与 β1 辅助亚基共表达后经高浓度河豚毒素（TTX）处理的冷冻电镜（cryo-EM）结构。结构比较揭示了 TTX 抵抗型（TTXr）与 TTX 敏感型（TTXs）钠通道对 TTX 及 β 亚基响应差异的分子机制。

       在 TTXs 钠通道中，TTX 的胍基与 P2I 螺旋上 Tyr/Phe 之间的保守性阳离子-π 相互作用，在 TTXr 钠通道中，由于相应位点被 Cys/Ser 取代而丧失，这解释了二者的 TTX 敏感性差异。实验中 β1 亚基未在电镜密度图中显现。通过比较 Nav1.5 与 TTXs 型的 Nav1.7 及 TTXr 型的 Nav1.8 通道，研究团队鉴定出细胞外环（ECL）上的四个关键位点可能决定了它们的 β1 亚基结合能力差异。当将 TTXs 型 Nav1.7 中对应位点突变为 Nav1.5 的同源氨基酸残基时，β1 亚基对通道激活与失活的调节作用显著减弱。与此一致，该 Nav1.7 突变体的三维电镜重构中未观察到 β1 亚基的密度。结合团队之前结构指导的发现--TTXr 型通道的 ECLII结构域缺乏与 β2 或 β4 亚基形成二硫键的关键 Cys 残基，这些结构与功能关系研究共同突显了细胞外环（ECL）在 TTXs 与 TTXr 钠通道机制差异中的核心作用，细胞外环或可成为开发亚型特异钠通道药物的潜在靶点

       论文链接：

       https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2510355122